四妙勇安湯研究進展

鄭 亮， 王夢月， 陳 鐘， 李曉波?

（1.上海交通大學藥學院，上海200240；2.神威藥業集團有限公司，河北 石家莊051430）

四妙勇安湯是治療熱毒熾盛之脫疽的經典名方，始載于漢代《華佗神醫秘傳》，后收載于清代醫家鮑相敖所著《驗方新編》 中。該方由金銀花、玄參、當歸、甘草4 味藥組成，方中金銀花尤善清熱解毒而治癰疽，重用為君藥；玄參長于清熱涼血，瀉火解毒，助金銀花發揮解毒之效；當歸養血活血，化瘀止痛，合玄參養血滋陰而生新，共為臣藥；甘草生用，既清熱解毒，又調和諸藥，為佐使藥，全方合用，具有清熱解毒，活血止痛的功效［1］。臨床常用其治療血栓閉塞性脈管炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈硬化性閉塞癥、糖尿病并發癥、痛風性關節炎等疾病。本文對四妙勇安湯的化學成分、藥理作用及臨床研究進行綜述，以期為該方深入研究及合理應用提供參考。

1 化學成分

四妙勇安湯中金銀花、玄參、當歸、甘草均為常用藥，方中單味藥的化學成分研究報道較多，但鮮有四妙勇安湯的相關報道。已有研究表明，四妙勇安湯水煎液主要含有環烯醚萜類、黃酮類、苯丙素類、有機酸類等多種成分，目前已從中鑒定出29 個化合物，見表1。

表1 四妙勇安湯化學成分及來源

2 藥理作用

脫疽是發于四肢末端，以疼痛、壞疽，甚者趾（指）節脫落為主要癥候的一種慢性周圍血管疾病，現代醫學中的血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞癥、糖尿病大血管病變等均屬該范疇［8］。研究表明，四妙勇安湯主要是通過抗炎、抗氧化應激、調節血脂、改善血液流變學等作用，對血管性疾病起到治療作用。

2.1 抗炎 四妙勇安湯對血栓閉塞性脈管炎、動脈粥樣硬化炎性反應、痛風性關節炎、類風濕性關節炎等炎癥性疾病具有良好的治療作用，能從多靶點、多途徑抑制或減輕炎性反應。

2.1.1 對滲出性炎癥的影響 四妙勇安湯能顯著減輕二甲苯誘導小鼠耳廓腫脹及角叉菜膠、蛋清誘導小鼠足跖腫脹，抑制醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增高，而且其抗炎作用不依賴于垂體-腎上腺系統，即對炎癥早期血管通透性增高、滲出和水腫有明顯抑制作用［9］。其中，復方大孔樹脂50%醇洗液部位、三氯甲烷萃取部位是其抗滲出性炎癥的有效部位［10-11］。

2.1.2 對血栓閉塞性脈管炎的影響 四妙勇安湯能降低大鼠血漿中白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、C 反應蛋白（CRP）、血栓素B2（TXB2） 含有量，增加一氧化氮（NO）、6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α） 含有量，其作用機制可能是抑制炎癥介質的浸潤，并與維持血漿中前列環素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2） 平衡功能相關［12］。

2.1.3 對動脈粥樣硬化炎性反應的影響 體外實驗表明，該方四妙勇安湯能抑制脂多糖（LPS） 誘導小鼠巨噬細胞系RAW264.7 細胞的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1） 的表達［13］，其含藥血清能抑制LPS誘導小鼠腹腔巨噬細胞Toll 樣受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88） 依賴性信號轉導通路，以及下游炎性因子TNF-α、IL-6 釋放，從而發揮抗炎作用［14］，這可能是該方抗動脈粥樣硬化及免疫炎癥性疾病的作用機制之一。體內實驗表明，四妙勇安湯能降低主動脈粥樣硬化斑塊模型家兔血清IL-1、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1） 等炎癥介質水平，其作用機制與抑制核因子-κB（NF-κB） 激活有關［15］；也能升高動脈粥樣硬化模型大鼠血清IL-10、降低主動脈細胞因子信號抑制劑1（SOCS1） mRNA 和SOCS3 mRNA 表達，表明其抗炎機制還與調節SOCS1 和SOCS3 表達有關［16］。

2.1.4 對痛風性關節炎、類風濕性關節炎的影響 四妙勇安湯對單鈉尿酸鹽致急性痛風性關節炎大鼠具有顯著治療作用，其作用機制與抑制血清巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、IL-1β、TNF-α 的釋放有關［17］；也能顯著下調Ⅱ型膠原誘導類風濕性關節炎大鼠體內IL-6、IL-17、TNF-α 的mRNA 轉錄水平及蛋白表達，從而減輕自身免疫反應、緩解類風濕性關節炎癥狀［18］。

2.1.5 對腹主動脈瘤的影響 四妙勇安湯能通過抗炎作用抑制模型大鼠實驗性腹主動脈瘤生長，其主要機制為抑制炎癥反應相關基因MCP-1 的表達，減少動脈壁炎性細胞浸潤，減弱具有降解動脈壁彈力蛋白的MMP-2 的基因表達，減輕動脈壁彈力纖維的損傷［19］。

2.2 抗氧化應激 氧化應激直接或間接參與了血管性疾病發生、發展多種病理生理過程。研究表明，四妙勇安湯能降低動脈粥樣硬化模型大鼠血清黃嘌呤氧化酶（XOD） 水平，提高谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH）、一氧化氮合酶（NOS）、 總 抗 氧 化 能 力 （T-AOC）、 超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD） 水平，以提升機體抗氧化能力，保護血管內皮，從而防止動脈粥樣硬化的發生［20］。采用主動脈粥樣硬化斑塊模型家兔對四妙勇安湯抗氧化應激及炎癥反應機制進行深入研究，發現四妙勇安湯能明顯下調氧自由基激活轉錄調控子NF-κB 的表達，減少丙二醛（MDA） 的生成，從而減輕脂質過氧化損傷，表明四妙勇安湯抑制氧化應激反應及炎癥反應的機制可能是通過抑制NF-κB 激活實現的［21］。

2.3 調節血脂 血脂異常是動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎等血管性疾病重要的致病因素。四妙勇安湯具有良好的調節血脂效果，這可能是其改善動脈粥樣硬化癥、血栓閉塞性脈管炎的機制之一，能降低動脈粥樣硬化模型動物血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL） 水平，并對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 的影響優于陽性藥普羅布考［22-23］；也能升高血栓閉塞性脈管炎模型大鼠血漿高密度脂蛋白（HDL）、降低TC、甘油三酯（TG）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）［24］。四妙勇安湯與降脂藥辛伐他汀比較，兩者均能降低動脈粥樣硬化易損斑塊模型家兔TG、LDL-C，而在減少斑塊內脂肪含有量、增加肌動蛋白含有量、降低血清和斑塊MMP-9 表達方面，前者明顯優于后者［25］。

2.4 調節血管新生 血管新生對于心血管疾病的影響不一，在動脈粥樣硬化中，由于血管新生能引起斑塊增生、血管平滑肌細胞增殖等作用，會促使動脈粥樣硬化的加重；但對于冠狀動脈硬化性心臟病，血管新生卻能因為增加缺血區血管，從而改善疾?。?6］。一方面，四妙勇安湯能抑制外膜滋養血管新生，改善動脈粥樣硬化，Apelin 是一種強效的血管生成因子和細胞分裂素，可通過激活APJ 受體促進血管新生與重構，Apelin-APJ 系統在胚胎血管發育及成年后的血管新生中起著重要作用［27］。李萌等［28］以滋養血管新生為切入點，采用載脂蛋白E（ApoE） 基因缺陷小鼠探討四妙勇安湯穩定動脈粥樣硬化易損斑塊的機制，發現它可通過調節HIF-1α-Apelin／APJ 信號通路，抑制滋養血管新生，從而穩定易損斑塊。另一方面，四妙勇安湯可能具有促進缺血區血管新生的作用，王筠等［29］發現10%四妙勇安湯含藥血清能在體外促進人臍靜脈內皮細胞ECV304 DNA 合成，加快細胞周期進程，從而對其增殖起到促進的作用，可用于冠心病等缺血性疾病的治療；也可能具有促進新生血管生成和修復缺血損傷組織的作用，但對心血管疾病中血管新生的雙向調節機制有待進一步驗證與闡釋。

另外，四妙勇安湯可通過促進病變部位血管新生從而改善糖尿病血管并發癥。Wnt 信號通路具有調控皮膚發育、促進創面血管新生及上皮重塑等功能，為皮膚傷口愈合相關通路之一，β-catenin 是該通路重要蛋白質之一，Wnt／βcatenin 通路下調可能導致糖尿病潰瘍的難愈［30］。四妙勇安湯可能通過調節Wnt／β-catenin 信號通路促進糖尿病潰瘍模型大鼠創面血管新生，從而加速糖尿病潰瘍愈合［31］。激活PI3K／Akt 信號系統及阻斷p38MAPK 信號通路是保護糖尿病人免受或減輕大血管病變困擾的重要治療靶點，四妙勇安湯能改善糖尿病下肢缺血模型大鼠血運重建過程，增加血管新生速度，其作用機制可能是通過上調Akt 蛋白表達、下調p38MAPK 蛋白表達實現的［32］。

2.5 保護血管內皮 血管內皮損傷及功能缺失是血管性疾病的病理基礎。體外實驗表明，四妙勇安湯50%醇提物對過氧化氫損傷的人臍靜脈內皮細胞ECV304 具有保護作用，其作用機制與加快細胞周期進程、降低細胞凋亡率、降低血管緊張素轉換酶（ACE） 和內皮素（ET） 含有量、增加內皮型一氧化氮合酶（eNOS） 活性有關［33］。體內實驗表明，四妙勇安湯能顯著降低糖尿病大鼠血管并發癥模型血漿內皮細胞素-1（ET-1）、TNF-α 含有量，升高血漿NO 含有量，降低PKC 通路及氧化應激所介導的TNF-α 誘導的血管細胞間黏附因子（sVCAM） 高表達，抑制單核細胞向血管內皮黏附，與陽性藥羅格列酮相比，能更有效保護血管內皮功能，阻滯或延緩糖尿病動脈粥樣硬化的發展，降低糖尿病大鼠血管并發癥風險［34］。

2.6 抗凝、抑制血栓形成、改善血液流變學 采用小鼠毛細玻管法、尾出血凝血時間法、大鼠動-靜脈血栓形成法、體外血漿復鈣時間和凝血酶原時間對四妙勇安湯抗凝、抗血栓作用進行研究，發現其灌胃給藥后可顯著延長小鼠尾出血時間和毛細玻管凝血時間，明顯抑制大鼠血栓形成；體外給藥還可延長血漿復鈣時間和血漿凝血酶原時間［35］。同時，該方還能顯著降低血栓閉塞性脈管炎模型大鼠全血黏度（高、中、低切） 及血沉值，改善血液流變學［24］，進一步證實臨床上應用四妙勇安湯治療血管性疾病的合理性。

2.7 其他作用 四妙勇安湯能降低代謝綜合征大鼠模型的空腹胰島素及胰島素抵抗指數，具有改善胰島素抵抗的作用［36］；對高血壓模型大鼠具有降低血壓、改善血管重構作用，其機制可能與其抑制冠狀動脈單核巨噬細胞抗原-1（ED-1） 的抗炎作用和抑制增殖細胞核抗原（PCNA） 的抗增殖作用相關［37］；對CCl4、強的松龍引起的肝損傷均有明顯保護作用，能降低肝損傷模型小鼠血清中谷丙轉氮酶（SGPT） 含有量，但體外實驗表明該方不能直接抑制SGPT活性，表明其保肝機理可能與SGPT 合成途徑有關［38］。

3 臨床應用

目前，臨床上早已突破四妙勇安湯僅為外科脫疽專用藥的思路，廣泛應用于心血管、內分泌、皮膚疾病等。

3.1 心血管疾病

3.1.1 血栓閉塞性脈管炎 四妙勇安湯是治療血栓閉塞性脈管炎的經典方，隨證加減，對血栓閉塞性脈管炎各型、各期患者，均有一定的療效。彭連雙等［39］應用四妙勇安湯加減對61 例血栓閉塞性脈管炎患者進行辨證治療，總有效率達95.1%，平均療程12 d；黃群等［40］觀察四妙勇安湯聯合西藥（前列地爾、鹽酸布桂嗪） 治療血栓閉塞性脈管炎的臨床療效，發現聯合用藥有效率優于單用西藥，而且最大行走距離的增加和踝肱指數的提高均更顯著。

3.1.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 臨床上以四妙勇安湯作為基礎方，隨證加減，廣泛用于冠心病的治療，取得較好療效。褚連軍等［41］采用四妙勇安湯加減治療冠心病120例，總有效率達95%，隨訪1 年以上，個別患者病情復發，使用原方治療后仍獲滿意療效；朱慶松［42］、王未寒等［43］分別觀察了四妙勇安湯聯合枳實薤白桂枝湯和四妙勇安湯聯合丹參飲治療冠心病的臨床療效，均獲得了理想的效果。

3.1.3 下肢動脈硬化性閉塞癥 下肢動脈硬化性閉塞癥是多發于中老年人的外周血管性疾病之一，具有高致殘率和致死率，四妙勇安湯聯合西藥可延緩動脈粥樣硬化進展或減輕其程度，明顯改善患者臨床癥狀。關力［44］、石曉明等［45］分別應用四妙勇安湯聯合西藥前列地爾和法舒地爾，觀察其對下肢動脈硬化閉塞癥的臨床療效，發現聯合用藥有效率均優于單用西藥。

3.1.4 下肢靜脈血栓 下肢靜脈血栓是一種常見的腦血管病并發癥，臨床上應用四妙勇安湯聯合西藥治療該疾病療效顯著。何世林等［46］比較加味四妙勇安湯聯合西藥治療出血性卒中并下肢靜脈栓疾病的臨床療效，發現聯合用藥從第7 天起各項凝血功能指標均有不同程度改善，而且顱內出血灶穩定，黏膜、皮膚無出血現象，表明該方法治療出血性卒中并下肢靜脈血栓安全有效，不良反應少。

3.2 內分泌疾病

3.2.1 糖尿病并發癥 糖尿病患者長期碳水化合物、脂肪、蛋白質代謝紊亂，易導致系列并發癥，如糖尿病足、糖尿病大血管病變、糖尿病潰瘍、糖尿病周圍神經病變等，在控制血糖、飲食基礎上應用四妙勇安湯治療糖尿病并發癥時臨床效果顯著。黎敏姬等［47］比較四妙勇安湯聯合西醫療法（控制血糖、抗感染治療） 治療糖尿病足的臨床療效，發現聯合用藥足背動脈血流量明顯高于單用西醫療法，總有效率也更高。旋寶泰［48］比較四妙勇安湯加味和西洛他唑片治療2 型糖尿病大血管病變患者的療效，發現治療后2 組踝肱指數、NO 均高于治療前，ET-1 低于治療前，作用相當。馮蕾等［49］在控制飲食、服用降血糖西藥基礎上，觀察六味地黃合四妙勇安湯治療糖尿病周圍神經病變的療效，發現神經傳感速度恢復明顯，患者癥狀總積分得到顯著改善。

3.2.2 痛風及痛風性關節炎 於忠良等［50］以別嘌醇、秋水仙堿為對照組，四妙勇安湯為治療組，觀察四妙勇安湯治療痛風與抗痛風藥療效，發現連續治療12 周后治療組血尿酸改善優于對照組，并且2 組有效率相當；汪德芬等［51］應用四妙勇安湯聯合秋水仙堿等西醫療法治療急性痛風性關節炎，取得了滿意的效果。

3.3 皮膚疾病 四妙勇安湯對于慢性皮膚潰瘍、帶狀皰疹等皮膚疾病均有一定的療效。安虎等［52］應用加味四妙勇安湯內服結合美寶濕潤燒傷膏外敷治療慢性皮膚潰瘍46 例，總有效率達97.8%，而且復發率低；金錫蓉等［53］以五苓散合四妙勇安湯為治療組，口服阿昔洛韋片并外敷阿昔洛韋軟膏治療為對照組，發現治療組治療帶狀皰疹有效率高于對照組，同時無明顯副作用。

3.4 其他 四妙勇安湯在臨床上還被應用于其他多種疾病，如病毒性心肌炎、頸動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、急性胰腺炎、過敏性紫癜等。上述疾病雖然臨床表現各異，病位不同，但按中醫辨證均屬熱毒蘊結，血行不暢，陰分耗傷，故同選四妙勇安湯以清熱解毒，養陰散結，活血止痛，達到“異病同治” 之效［54］。

4 結語與展望

目前，對四妙勇安湯中化學成分的研究較為薄弱，并且與藥理作用相對獨立，其藥效物質基礎有待闡明。雖然近年來對該方藥理作用研究取得了一些進展，但復方作用機制（如改善胰島素抵抗等作用） 尚未闡述清楚，而且臨床治療大多采用加減劃裁或中西醫結合，其用藥合理性、安全性還有待進一步探討。

鑒于四妙勇安湯成分復雜、功效多樣、臨床應用廣泛，本文認為今后研究可從某一病或某一癥切入，建立相關動物模型，以相關藥效指標為導向，對全方及其提取部位進行活性追蹤，同時利用HPLC-MS 等技術分析鑒定入血成分，進一步發掘藥效組分／成分。對于該方作用機制的研究，可應用網絡藥理學，通過構建有效組分／成分-作用靶點-信號通路-疾病的多層次網絡模型，揭示其核心分子靶點和藥效生物網絡，并結合體外／體內實驗進行靶點驗證，從而闡明其作用機制。此外，還應積極研究中西藥物聯用的作用機制，進一步豐富中西醫結合治療的內涵，實現臨床合理、安全用藥。