痰熱清注射液治療甲型流感的Meta 分析

張 玲， 馬萬強， 梅 波， 高俊峰， 劉中洋?

（1.錦州醫科大學，中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院研究生培養基地，遼寧 大連116021；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院，遼寧 大連116021）

流感是由流感病毒引起的嚴重危害人類健康的急性呼吸道傳染性疾病，起病急驟，臨床癥狀重，傳染性強，并發癥多，死亡率高，流感季節性流行時每年都會導致5%～15%的人感染，造成約500萬人住院，其中20～30 萬人死亡［1-2］。流感患者主要有甲型流感病毒中的H1N1、H3N2 亞型，以及乙型流感病毒中的Yamagata、Victoria 系［3］，目前針對前者治療主要是抗病毒藥物，但隨著流感病毒菌株的變異和耐藥，常規藥物臨床療效不理想。

痰熱清注射液作為新一代中藥制劑，主要成分有山羊角、熊膽粉、黃芩、連翹、金銀花，具有抗炎鎮驚、清熱解毒、抑菌化痰功效，被廣泛應用于臨床，在國家重大疫情防治中發揮了良好的作用。但目前痰熱清注射液治療甲型流感的臨床研究尚缺乏循證醫學證據，故本研究對該制劑治療甲型流感進行Meta 分析，以期為我國流感變異研究及耐藥治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索清華同方、維普、CNKI、萬方、PubMed、 ScienceDirect 等 數 據 庫， 時 限 為2010 年1 月至2018 年10 月，中文檢索詞為痰熱清注射液、痰熱清、流感、甲型流感，英文檢索詞為Tanreqing Injection、Influenza A、H1N1、The flu。

1.2 研究類型 公開發表的中英文隨機對照試驗，是否提及盲法和具體隨機分配方法不限。

1.3 研究對象 符合甲型流感診斷標準，臨床表現為流感樣癥狀，有發熱、鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛、頭痛、肌痛、乏力、嘔吐和（或） 腹瀉、舌紅苔黃、脈數，可進展為急性支氣管炎、肺炎表現的患者，參照2018 年國家衛計委發布的《流行性感冒診療方案》［3］和衛生部《甲型H1N1 流感診療方案（2010 版） 》［4］甲型H1N1 流感病例的診斷標準。

1.4 干預措施 試驗組患者靜脈注射痰熱清注射液聯合抗病毒藥物，對照組僅用抗病毒藥物。2 組對癥治療方案相同，給藥劑量、療程不限。

1.5 結局指標 臨床治療有效率；咳嗽時間；退熱時間；住院時間；不良反應發生率。根據相關文獻將療效分為顯效、 有效和無效， 總有效率=［ （顯效例數+有效例數） ／總例數］ ×100%。

1.6 排除標準 研究對象和干預措施不符合上述標準；未設立對照組或僅有自身對照；重復發表或同一人群的重復研究文獻；基礎研究或動物實驗；綜述及不能獲取全文的文章。

1.7 文獻篩選及資料提取 剔除重復文獻，按照納入、排除標準，閱讀剩余文獻的題目和摘要進行初篩，再通讀全文進行細篩，最后鎖定符合標準的文獻。由2 名研究員協作完成，如存在爭議性問題，需通過協商或由第3 名研究員協助解決。

1.8 偏倚風險評價 通過Cochrane 偏倚風險評估工具［5］對納入研究進行評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、研究員是否采用盲法、結果評估盲法、不完整結果數據、選擇性報告、其他偏倚等方面。文獻質量評價分為高風險、低風險、不清楚3 種，若上述標準均滿足，則該文獻偏倚風險最小；如果有一條或多條標準不充分或未知，則其偏倚風險中等：若有一條或多條標準完全不滿足，則其偏倚風險很大。

1.9 統計學分析 通過Review Manage 5.3 軟件進行處理，通過卡方檢驗和I2評估研究結果有無異質性，若有（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應模型進行薈萃分析；若無，則采用隨機效應模型進行分析。連續性變量資料采用均數差（MD） 作為效應指標，二分類計數資料則采用相對危險度（RR） 作為效應指標，所有效應均采用95%可信區間（CI） 作為區間估計，P＜0.05 為差異有統計學意義。再采用倒漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本特征 共得到相關文獻180 篇，初篩剔除重復文獻后剩余32 篇，進行全文通讀分析后，最終有11 篇符合標準［6-16］，均為中文文獻；納入11 個隨機對照試驗，共877 例患者，其中試驗組447 例，對照組430 例。見表1。

2.2 納入研究質量評價 在11 項研究中，有2項［12，14］對隨機方案進行說明， 其余9 項［6-11，13，15-16］均未說明；所有研究均未描述盲法實施、分配隱藏，未明確其他偏倚來源，無選擇性報告研究結果；有1 項［13］數據結果不完整。見圖1。

2.3 Meta 分析

2.3.1 總有效率 9 項研究［6-7，9-14，16］報道了總有效率， 其中8 項［6-7，9-11，13-14，16］患者為成人， 隨機效應模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統計學意義［RR=1.19，95%CI（1.08，1.30），P=0.000 3］，見圖2；1 項［12］患者為兒童，2 組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3.2 退熱時間 7 項研究［7-8，10，12-15］報道了退熱時間， 其中5 項［7-8，10，13-14］患者為成人， 2 項［12，15］為兒童，隨機效應模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統計 學 意 義 ［MD=-1.37， 95%CI （-2.15，-0.59），P=0.000 6］。見圖3。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 納入研究質量評價Fig.1 Quality evaluation of included studies

2.3.3 咳嗽時間 5 項研究［7，10，13-15］報道了咳嗽時間，其中4 項［7，10，13-14］患者為成人，隨機效應模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統計學意義［MD=-1.44，95%CI（-2.80，-0.08），P=0.04］，見圖4；1 項研究［15］患者為兒童，試驗組咳嗽時間為（3.72±1.64） d， 顯著短于對照組的 （6.37±1.56） d（P＜0.05）。

2.3.4 住院時間 4 項研究［8，10，14-15］報道了住院時間，其中3 項［8，10，14］患者為成人，隨機效應模型薈萃分析顯示，2 組差異具有統計學意義 ［MD=-2.06，95%CI（-3.22， -0.91），P=0.000 5］，見圖5；1 項研究［15］患者為兒童，試驗組住院時間為（2.88±1.00） d，顯著短于對照組的（5.57±1.44） d（P＜0.05）。

圖2 總有效率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of total effective rates

圖3 退熱時間Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of defervescence time

圖4 咳嗽時間Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of cough time

2.4 安全性評價 8 項研究［6，8-10，12-14，16］報道了不良反應，其中1 項［10］試驗組有2 例輕微腹瀉，1 例出現皮疹，經對癥處理后均緩解，未見其他不良反應；1 項［14］試驗組有2 例皮疹，予抗過敏藥物治療后消失；1 項［16］試驗組不良反應發生率（2%）低于對照組 （3%），但2 組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 發表偏倚 各研究在漏斗兩側呈不對稱分布，表明納入研究存在一定發表偏倚。見圖6。

3 討論

圖5 住院時間Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of hospitalization time

圖6 總有效率漏斗圖Fig.6 Funnel plot for total effective rates

流感病毒長期以來是威脅人類健康的病原之一，有甲、乙、丙、丁四型［17］，其中甲型流感病毒根據抗原性不同又分為若干亞型，其毒株變異性強，致病性高，常引起世界大流行，給人民健康和社會穩定造成了嚴重影響［18］。目前，常用抗病毒藥物為神經氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋等［19-20］，可競爭性地結合流感病毒中神經氨酸酶的活動位點，從而干擾病毒并從被感染的宿主細胞中釋放，減少甲型流感病毒擴散與傳播，但由于病毒抗原變異、藥物耐藥等的問題的存在，其效果往往欠佳。

前期報道，一些中草藥在抗流感病毒感染方面已經取得較好的效果［21］。其中，痰熱清注射液是國家二類新藥，主要成分為黃芩苷、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、連翹甙、綠原酸，具有清熱解毒、抑菌抗炎、提高免疫力作用，可降低內毒素血癥炎性細胞因子水平，誘生流感病毒感染肺組織α-干擾素的生成，對T、B 淋巴細胞增殖有明顯促進作用［22］，與常規抗病毒藥物聯合應用可干預流感病毒多個發病環節，共同發揮作用。

本研究對痰熱清注射液治療甲型流感進行Meta 分析，發現聯合抗病毒藥物時可明顯提高總有效率，同時縮短咳嗽時間、退熱時間、住院時間，患者癥狀緩解快，臨床療效較好，同時僅3 篇文獻報道了不良反應，而且癥狀較輕，對癥處理后均可緩解，表明安全性高。但研究也存在以下不足：納入文獻質量偏低，語種限制為中、英文，可能遺漏了其他語種；樣本量偏少，超過100 例的僅3 篇，影響結局指標的分析；部分文獻基線信息描述不全；僅2 篇文獻報道了具體隨機化分組；所有文獻均未描述分配隱藏、盲法實施，并無選擇性報告研究結果；缺少對研究對象的進一步隨訪和記錄，存在偏倚風險。因此，后續研究仍需高質量、大樣本隨機對照試驗加以證實，以期為今后流感防治提供科學依據。