腦血管支架置入術后再狹窄的危險因素分析▲

梅育嘉 羅杰峰* 許紅玉

(1 廣西醫科大學第二附屬醫院神經內科，南寧市 530007；2 廣西壯族自治區民族醫院神經內科，南寧市 530001)

近年來，腦血管疾病的發生率及致殘率居高不下，而支架置入是其首選的治療方法之一[1-2]。支架內再狹窄(ISR)是支架置入術后的一個嚴重并發癥，其發生與相應腦動脈供血區域的腦卒中顯著相關[3]。研究發現，顱內外支架置入術后隨訪期的ISR概率約為30%[4]，ISR的評估、預防及控制仍是一個難題。本研究通過分析腦血管支架置入術后ISR的危險因素，以期指導評估ISR的風險并加以控制，降低再狹窄發生率。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2017年9月在廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科經數字減影血管造影(digital substraction angiography，DSA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)確診的腦動脈狹窄患者86例為觀察對象，其中17例患者同時行雙側腦血管支架置入術治療，按2例單獨病例進行計算，故實際統計為103例，其中男82例，女21例；年齡34～88(63.0±11.2)歲。出院后1～60個月再住院復查DSA、CTA，其中2次住院者49例，3次住院者5例，以ISR為終點事件，分為對照組69例和再狹窄組34例，發生再狹窄的中位時間為24個月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)支架置入術選擇、圍術期及術后抗血小板方案均符合《中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南(2015)》；(2)術后血管殘余狹窄<30%；(3)支架內、兩端或支架體內+兩端管腔內徑狹窄≥50%。排除標準：(1)術后血管殘余狹窄≥30%；(2)支架嚴重變形、斷裂所致的狹窄。

1.3 資料采集 按照納入、排除標準，搜集數據并記錄基本資料，如年齡、性別、并發癥、手術相關信息、支架類型以及血液生化指標、全腦DSA、CTA等資料。血管狹窄率參照WASID計算法，多次住院患者的血液生化指標取平均值。

2 結 果

2.1 單因素分析 兩組平均血小板體積(MPV)、嗜煙酒、基底動脈比較，P<0.1，可能與再狹窄相關。兩組年齡、性別、并發癥、同型半胱氨酸水平(Hcy)、血小板(PLT)等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組單因素分析結果

續表1

項 目再狹窄組(n=34)對照組(n=69)t/χ2值P值 頸內動脈[n(%)]14(41.2)28(40.6)0.0060.954 頸總動脈[n(%)]4(11.8)4(5.8)0.1050.287 開口與否[n(%)]27(79.4)52(75.4)0.0450.648 支架長度(mm)25.6±11.324.1±10.40.6290.531 支架內徑(mm)6.2±2.55.9±2.40.6930.490 支架重疊[n(%)]4(11.8)12(17.4)0.0730.458 支架擴張方式[n(%)] 球擴支架6(17.6)12(17.4)0.0040.999 自膨支架25(73.5)51(73.9) 球擴支架+自膨支架3(8.8)6(8.7)

2.2.2 COX比例風險回歸模型 經計數資料雙變量相關性檢驗提示，MPV與PLT相關系數=-0.393且P<0.001，PLT與Pct相關性P<0.001，MPV與Fbs相關性P=0.002，之間顯著相關。為減少共線性干擾，保留主要參數MPV，刪除共線性參數PLT、Pct、Fbs。采用向前LR法，0階迭代數據作為單因素分析數據，與再狹窄顯著相關的因素有MPV(P=0.022)、基底動脈(P=0.008)、嗜煙酒(P=0.095)；向前LR法COX回歸分析，2次迭代后建模，保留顯著相關參數MPV、基底動脈。見表2。

表2 影響椎動脈起始段支架置入術后再狹窄的多因素分析

向后LR法COX回歸分析，19次迭代后建模，保留較顯著相關參數基底動脈、MPV、性別、年齡。見表3。

表3 影響椎動脈起始段支架置入術后再狹窄的多因素分析

按參數設置男性=1，女性=0；基底動脈=1，非基底動脈=0。基底動脈部位支架相對風險HR大于1，是再狹窄危險因素。見圖1。性別HR<1，女性再狹窄風險較男性大。MPV的HR<1，所以MPV值增大是保護性因素，也可以說MPV減小是再狹窄的危險因素。年齡的HR>1，所以高齡是再狹窄的危險因素。向前法模型χ2=11.491，P=0.003；向后法模型χ2=15.913，P=0.003。向前法模型較向后法模型擬合數據更好。

圖1 基底動脈再狹窄發生情況

3 討 論

支架置入術后再狹窄是腦血管病血管內治療的一個重大難題。ISR早期與血管彈性回縮、血管壁夾層動脈瘤有關，亞急性期與血栓形成有關，晚期則與血管平滑肌細胞的增殖、遷移有關。新生內膜形成、平滑肌細胞增殖是ISR的主要病理機制。支架術后幾天至幾周內，由于血管機械性擴張，粥樣斑塊與正常血管交界處斷裂，內皮下成分暴露，植入部位血小板黏附、聚集、血栓形成及血管炎性反應，幾周后平滑肌細胞發生表型轉化，轉化為肌纖維母細胞，肌纖維母細胞不斷增殖，合成并分泌細胞外基質，沉積于血管壁上，最終導致了再狹窄的發生[5]。所以血小板在ISR發生發展過程中發揮了重要作用。血小板從骨髓釋放至周圍循環后，MPV就不再改變，是與血小板數量及活性相關的穩定指標。一方面MPV的增大反映了血小板黏附、聚集與釋放并形成血栓能力的提高，是血小板活化增強和“動脈內血栓前狀態”的重要標志[6]；另一方面，血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿脫落下來的小塊胞質，由于巨核細胞胞質總量穩定，所以血小板在體積和數量上存在負相關，即MPV增大的同時PLT減小。血栓形成時消耗了大量血小板，導致巨核細胞應激性釋放相對胞質更多的大體積血小板。早期雖然MPV增大、胞質增多有助于活性增高和血栓形成，但是血小板活性只有7～14 d，ISR過程卻以月計算，后期隨著消耗持續，巨核細胞產生的血小板胞質濃度相應減少，血小板在活性及數量上都下降。本研究中MPV為多次隨診住院的平均值，MPV增大反映血小板長期耗竭功能減退的趨勢，對應ISR的慢性過程存在著保護作用。

ISR的原因主要分為患者因素、病變血管因素、支架因素和操作因素。患者因素方面，高齡是ISR的危險因素。研究發現年齡每增高10歲，所有血管及血管受損處發生ISR的相對危險增加14%～19%[7]。由于支架置入后受到血管彈性回縮力的影響，術后較原內徑會不同程度變窄，所以支架良好的回彈率是減少再狹窄的重要指標。年齡增高是動脈硬化、血管舒張彈性受損的重要因素，主要機制為年齡相關血管的中膜、內膜自然增厚及粥樣斑塊形成所致的病理性增厚。另外高齡還是內皮細胞調控血管舒縮能力下降的重要因素。隨著年齡增長，內皮細胞分泌血管舒張因子NO減少，同時超陰氧離子增多加速了NO的滅活，另外與年齡相關的環氧合酶縮血管因子增多，也造成了血管彈性功能紊亂[8]。所以導致動脈硬化和血管舒張功能障礙的高齡，是ISR的危險因素。

本研究中，性別作為ISR的影響因素，HR<1，提示男性較女性ISR風險低。類似的，Rosamond等[9]研究發現，首次卒中發病的女性患者5年復發率比男性高。雖然很多研究發現ISR與性別相關，但相對風險仍存在爭議。有研究認為由于男性較女性的血管病危險因素更多，因而男性的ISR風險比女性更高[10]。所以只有在平衡了生活習慣、并發癥等危險因素的干擾后，才能較為準確地判斷性別對ISR的影響。還有研究發現，女性較男性更容易出現阿司匹林和氯吡格雷抵抗現象，這可能與男性患者CYP2C19等位基因功能缺失，導致肝細胞內細胞色素P450酶系功能強于女性，肝細胞內氯吡格雷轉化活性產物增加，導致氯吡格雷抵抗現象少于女性[11-13]。所以基因上的差別，可能是導致女性抗血小板藥物反應低下而更容易發生ISR的原因。

病變血管因素也是ISR的重要原因。本研究發現基底動脈部位的ISR發生率顯著增高。目前血管因素中比較公認的是，小血管病變、開口處病變、血管轉角增大迂曲是ISR的危險因素。基底動脈ISR增高的機制考慮有：(1)管徑相對較小，與椎動脈成角，加上基底動脈延長、迂曲變異，造成了雙椎動脈匯合處血液剪切力對血管內膜的損傷；(2)基底動脈位于顱內段，相對顱外段動脈的中外膜壁薄、支撐力弱，在支架擴張過程中易引發血管內膜損傷；(3)基底動脈支架置入術的操作相對困難，其路徑相對較長，變異較多，容易造成支架系統釋放前在體內停留時間過長，從而發生急性、亞急性血栓事件。因此，在基底動脈引入支架前應充分準備，盡量減少支架系統在體內停留時間，防止支架釋放前血栓形成[14]。本研究中1例基底動脈手術患者出現支架內急性血栓閉塞也是發生在術后復蘇當天。

綜上所述，女性、高齡、支架部位(基底動脈)是ISR的危險因素。長期MPV增大所反映的慢性血小板耗竭是ISR的保護性因素。建議存在以上危險因素的患者，應遵循支架操作流程，做好充分準備，加強抗血小板藥物的使用，減少操作時間。