慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清PGRN水平變化及其意義

王新梅，欒念旭，張妍，王玉香

(1 青島市第九人民醫院，山東青島266002；2 青島市市立醫院；3 青島市李滄區中心醫院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限為特征的呼吸系統疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進行性發展[1,2]。目前，我國40歲以上人群COPD的發病率為8.2%，近年隨著環境污染加重和人口老齡化加劇，其發病率呈明顯上升趨勢，已成為嚴重威脅中老年人健康的重要疾病之一[3]。COPD急性加重期(AECOPD)通常指在疾病過程中，患者短期內咳嗽、咳痰、氣短或喘息等臨床癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發熱等炎癥表現明顯加重。AECOPD病情較重，是導致患者多次住院甚至死亡的重要原因[4]。有研究表明，AECOPD患者出院后6個月內再住院率超過50%，病死率約11%[5]。因此，早期評估AECOPD病情并制定積極有效的干預措施，對緩解病情和改善預后具有重要意義。目前，臨床診斷AECOPD主要依靠臨床癥狀和體征，具有明顯的滯后性，故尋找敏感、特異的生物學標志物成為近年研究的熱點。氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，多種炎癥細胞和細胞因子參與其中[6]。顆粒蛋白前體(PGRN)是一種分泌性糖蛋白，可參與炎癥反應、損傷修復、生長發育等病理生理活動[7]。但血清PGRN能否作為AECOPD病情評估和預后判斷的指標尚不清楚。本研究觀察了AECOPD患者血清PGRN水平變化及其在病情評估和預后判斷中的價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年3月～2018年9月青島市第九人民醫院收治的AECOPD患者97例(AECOPD組)。所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]中COPD的診斷標準，其臨床癥狀和體征符合急性加重期表現。排除合并心功能不全、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統疾病、自身免疫系統疾病或入組前3個月內服用過免疫抑制劑，合并支氣管擴張癥、哮喘、肺結核等可能影響本研究結果的肺部疾病以及妊娠期或哺乳期女性。其中，男51例、女46例，年齡(68.24±8.19)歲，BMI(24.10±3.97)kg/m2，COPD病程(8.97±1.22)年；肺功能分級[9]：Ⅰ級21例，Ⅱ級30例，Ⅲ級27例，Ⅳ級19例；入院28 d內死亡20例，存活77例。同期選擇正在隨訪的穩定期COPD患者60例(SCOPD組)，男38例、女22例，年齡(69.07±7.83)歲，BMI(22.86±4.12)kg/m2，COPD病程(9.25±1.08)年。同期另選體檢健康者60例(對照組)，男34例、女26例，年齡(68.92±8.68)歲，BMI(23.75±3.64)kg/m2。三組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經青島市第九人民醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 血清PGRN檢測 AECOPD組入組次日，SCOPD組和對照組入組當日，采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，留取血清，-80 ℃保存待測。采用DT480全自動生化分析儀、ELISA法檢測血清PGRN。試劑盒由美國R&D公司提供。所有操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1.3 肺功能檢測 AECOPD組入組次日，SCOPD組和對照組入組當日，在安靜環境下采用Masterscope肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，計算FEV1/FVC。

2 結果

2.1 三組血清PGRN水平和肺功能相關指標比較 見表1。

表1 三組血清PGRN水平和肺功能相關指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與SCOPD組比較，#P<0.05。

2.2 AECOPD不同肺功能分級者血清PGRN水平和肺功能相關指標比較 見表2。

表2 AECOPD不同肺功能分級者血清PGRN水平和肺功能相關指標比較

注：與肺功能Ⅰ級者比較，*P<0.05；與肺功能Ⅱ級者比較，#P<0.05；與肺功能Ⅲ級者比較，△P<0.05。

2.3 AECOPD患者血清PGRN水平與肺功能相關指標的關系 Pearson相關分析顯示，AECOPD患者血清PGRN水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負相關關系(r分別為-0.672、-0.716、-0.758，P均<0.05)。

2.4 血清PGRN水平對AECOPD患者死亡的預測價值 AECOPD患者入院28 d內死亡20例、存活77例。存活者與死亡者血清PGRN水平分別為(181.87±22.63)、(236.50±19.97)ng/mL。存活者血清PGRN水平明顯低于死亡者(t=-9.841，P<0.01)。繪制血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的ROC曲線，結果顯示，血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.891(95%CI：0.838～0.945)，最佳截斷值為196.37 ng/mL，此時血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的敏感性為89%、特異性為83%、準確性為87%。見圖1。

圖1 血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的ROC曲線

3 討論

近年來，隨著環境污染加重和人口老齡化加劇，COPD的發病率呈明顯上升趨勢。AECOPD是COPD病程中的重要事件，常導致肺功能進行性下降，使病死率和病殘率升高，患者生活質量明顯下降[10,11]。急性加重病史、肺功能分級、COPD評估測試評分以及呼吸困難指數評分等是現階段評估AECOPD病情的重要手段[12]。部分COPD患者臨床表現隱匿，常無急性加重病史，無法準確評估病情程度；肺功能分級的評估主要依賴于患者配合程度，波動較大，難以反映患者真實病情；COPD評估測試評分以及呼吸困難指數評分的主導者是臨床醫師，評估的準確性依賴于醫師經驗，不同醫師可能對病情判斷的結果不同。因此，需要尋找敏感性、特異性均較高的客觀生物學標志物來評估病情和判斷預后成為臨床研究的熱點。

氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，多種炎癥細胞和細胞因子參與其中。因此，炎癥反應是AECOPD發生、發展的重要機制[13,14]。PGRN是一種分泌性糖蛋白，可介導胚胎發育、組織損傷修復等病理生理過程。Lee等[15]研究發現，PGRN還可參與炎癥反應。安宏玉等[16]研究發現，PGRN或其水解產物GRN可作為Toll樣受體9的信號通路輔助因子，參與系統性紅斑狼瘡的發生、發展。李春江等[17]研究發現，PGRN與類風濕關節炎等慢性炎癥性疾病及其病情程度密切相關。由此可見，PGRN在炎癥反應過程中扮演重要角色。但其能否作為AECOPD病情評估和預后判斷的指標尚不清楚。

本研究結果顯示，AECOPD組血清PGRN水平明顯高于SCOPD組和對照組，提示血清PGRN可參與AECOPD的發生、發展過程。一方面PGRN可刺激單核巨噬細胞遷移并分泌TNF-α、IL-1β，進而促進并加重炎癥反應[18]；另一方面PGRN能促進巨噬細胞大量聚集在脂肪組織中，并能將募集到的巨噬細胞轉化為促炎癥細胞，繼而生成促炎癥因子，進一步誘導AECOPD的發生、發展[19]。進一步研究發現，AECOPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯低于SCOPD和對照組，即AECOPD患者肺功能較SCOPD患者差。隨著肺功能分級增加，AECOPD患者血清PGRN水平逐漸升高，FEV1、FVC、FEV1/FVC逐漸降低，表明AECOPD病情越嚴重，炎癥反應越明顯，肺功能越差。Pearson相關分析顯示，AECOPD患者血清PGRN水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負相關關系，提示PGRN可作為反映AECOPD病情程度的指標。本研究還發現，入院28 d內存活者血清PGRN水平明顯低于死亡者，提示PGRN有可能作為預測AECOPD患者預后的指標。進一步采用ROC曲線評估血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的價值發現，血清PGRN預測AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.891，最佳截斷值為196.37 ng/mL，此時血清PGRN水平預測AECOPD患者死亡的敏感性為89%、特異性為83%、準確性為87%。提示血清PGRN水平預測AECOPD患者短期預后具有較高的臨床價值。

綜上所述，AECOPD血清PGRN水平明顯升高，其水平升高與肺功能降低呈明顯負相關關系；血清PGRN水平有可能作為預測AECOPD患者預后的指標之一。