左乙拉西坦與卡馬西平治療兒童難治性癲癇的療效*

趙喜明， 孫志清**， 蘇全平

(1.青島大學附屬臨沂市人民醫院 神經內科， 山東 臨沂 276003; 2.青島大學附屬臨沂市人民醫院 中心實驗室， 山東 臨沂 276003)

癲癇是臨床常見的神經系統疾病，存在持續產生癲癇發作易感性特征，具有相對刻板性、反復性、發作性以及短暫性的特點[1]，我國每年癲癇發病率約為35/10萬，兒童發病率是成人的10倍[2]。當前對于癲癇的治療主要以藥物為主，經正規治療后，大部分患兒病情可得到有效控制，但臨床中仍有20%～30%的患兒經正規治療1年后，癲癇發作次數未能減少一半，成為難治性癲癇[3]。癲癇如果不能得到有效控制，長期發作可導致患兒中樞神經系統神經元結構性改變，導致認知功能障礙，嚴重影響患兒正常的生長發育。傳統抗癲癇藥物治療難治性癲癇療效存在局限性，尋找安全有效的輔助治療藥物是當前研究的重點。卡馬西平為常見抗癲癇藥物，主要作用機制是抗驚厥，對于部分發作類型有作用，總體療效不佳。左乙拉西坦為一種新型廣譜抗癲癇藥物，可通過調節神經遞質釋放，發揮抗癲癇作用。本研究將卡馬西平和左乙拉西坦分別用于兒童難治性癲癇治療，觀察其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月～2017年11月收治的難治性癲癇患兒92例，納入標準：(1)入院時均經臨床表現和腦電圖檢查確診為癲癇，符合中華醫學會制定的《兒童癲癇診斷與分類》[4]診斷標準，患兒均經正規抗癲癇藥物兩種及兩種以上藥物治療6～12月后、癲癇發作頻率仍然未減少一半；(2)患兒年齡6～13歲，入院前2個月內癲癇發作次數在2次及以上；(3)患兒家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：癲癇家族史患兒、非難治性癲癇患兒、年齡<6歲或>13歲患兒、合并全身器質性病變患兒、經顱腦影像學(MRI或CT)檢查有占位性病變和腦內血管畸形等患兒、無法按時接受隨訪患兒。患兒病程2～9年，根據隨機數字表法將患兒均分為觀察組和對照組，各46例，兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會討論通過。

1.2 治療方法

對照組給予卡馬西平片(唐山葵花藥業集團生物制藥有限公司，0.1 g，國藥準字H13020406)治療，初始劑量為10～20 mg/(kg·d)，維持原來基礎劑量的基礎上，每周增加5～10 mg/(kg·d)，直至增加到目標劑量20～30 mg/(kg·d)，加量期為3～7周，連續用藥6個月。觀察組給予左乙拉西坦片(比利時 UCB Pharma S.A， 0.25 g，注冊證號H20110409)，初始劑量為10～20 mg/(kg·d)，維持原來基礎劑量的基礎上，每周增加5～10 mg/(kg·d)，直至增加到目標劑量20～40 mg/(kg·d)，加量期為3～7周，連續用藥6個月。

表1 兩組難治性癲癇患兒一般資料對比Tab.1 General information comparison of both groups

1.3 觀察指標

(1)評價療效[5]：完全控制為經治療后腦電圖顯示正常，臨床癥狀完全緩解，癲癇無發作；顯效為經治療后腦電圖顯示正常，臨床癥狀顯著緩解，癲癇發作次數減少75%以上；有效為經治療后腦電圖有所改善，臨床癥狀緩解，癲癇發作次數減少50%～75%；無效為經治療后腦電圖和臨床癥狀無明顯改善，癲癇發作減少50%以下，治療總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。(2)統計兩組患兒治療前后癲癇發作頻率。(3)認知功能評價：采用韋氏兒童智力量表中國修定版(WISC-CR)[6]，包括言語分量表(背數、知識、領悟、分類、詞匯、算術)和操作分量表(圖片排列、積木、填圖、迷津、拼圖、譯碼)兩個部分，將各項評分錄入惠城測試系統后，計算最終3種合成分數，即全量表智商、操作智商和言語智商，分數越高、提示認知功能越好。(4)于治療前和治療6月后，采集患兒空腹靜脈血3 mL，抗凝離心處理后取上層血清，采用ELISA法檢檢測血清免疫球蛋白(lg)A、lgM及lgG水平，并統計不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

兩組患兒治療6個月時，觀察組患兒治療總有效率較對照組顯著提高(P<0.05)。見表2。

2.2 癲癇發作頻率

治療前兩組患兒癲癇發作頻率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患兒均癲癇發作頻率顯著減少(P<0.05)，且觀察組癲癇發作頻率較對照組更少(P<0.05)。見表3。

表2 兩組難治性癲癇患兒的臨床療效比較(n,%)Tab.2 Clinical efficacy comparison of both groups

表3 治療前后兩組難治性癲癇患兒的癲癇發作頻率比較次/月)Tab.3 Incidence rate comparison of epilepsy of both groups before and after treatment

2.3 認知功能評分

治療前后采用WISC-CR對兩組患兒認知功能進行評分，治療前后對照組WISC-CR評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組WISC-CR各項評分均較治療前顯著提高(P<0.05)，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 免疫指標

治療前兩組患兒各項免疫指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患兒各項免疫指標均顯著升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

組別n時間WISC-CR評分(分)全量表智商操作智商言語智商觀察組46治療前107.53±10.58110.27±12.9398.35±10.31治療后112.24±12.52(1)(2)116.58±13.05(1)(2) 106.37±10.24(1)(2)對照組46治療前108.31±11.29109.89±12.3598.18±10.30治療后109.35±10.27110.06±12.3999.27±9.86

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對照組比較，P<0.05

組別n時間lgAlgGlgM觀察組46治療前1.03±0.498.46±1.170.78±0.52治療后1.70±0.53(1)(2)11.26±1.38(1)(2)1.27±0.56(1)(2)對照組46治療前1.10±0.528.23±1.230.75±0.53治療后1.45±0.50(1)9.58±1.34(1)1.02±0.55(1)

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對照組比較，P<0.05

2.5 不良反應

觀察組用藥期間，合并情緒異常1例，心悸2例，嗜睡1例，頭暈1例，不良反應發生率為10.87%；對照組用藥期間，合并心悸2例，嗜睡2例，頭暈1例，惡心1例，不良反應發生率為13.04%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇為一種慢性腦功能障礙疾病，難治性癲癇發生與患兒體內主穹隆蛋白(MVP)、多藥耐藥基因蛋白(MDR)和多藥耐藥相關蛋白(MRP)過度表達有關，尤其是MVP的過度表達，在給予抗癲癇藥物治療后，可能將藥物從腦細胞內泵到腦細胞外，降低腦內藥物濃度，增加藥物耐藥性[7]。臨床中有1/3的癲癇患兒在使用抗癲癇藥物治療后難以控制，加上患兒治療依從性不高、用藥不當等因素影響，往往發展為難治性癲癇[8]。癲癇長期發作可能導致患兒中樞神經元功能紊亂，并伴有興奮性神經遞質過度釋放、高碳酸血癥和低氧血癥等，均可能導致中樞神經元結構性改變和興奮性升高，也會影響患兒情緒、降低注意力，嚴重影響學習和發育[9]。尤其是對于6～13歲期間的患兒，其處于學齡期階段，是生長發育的重要階段和智力發育黃金時期。因此，尋找有效的治療方法，對于降低患兒腦損傷，改善患兒預后尤為重要。

當前對于兒童難治性癲癇的治療藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、托吡酯和卡馬西平等，其主要作用機制是抗驚厥，對于部分發作類型有作用，總體療效不佳[10]。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，是吡咯烷酮衍生物的鏡像異構體，其主要通過與中樞神經的突觸前神經遞質釋放，阻斷與神經末梢突觸前膜蛋白的結合，達到控制神經元異常放電和傳導作用[11]；同時，該藥物還可以通過解除負性變構劑對氨基丁酸能和甘氨酸能神經元回路的抑制，間接性增強對大腦中樞神經的抑制作用；此外，左乙拉西坦片還可以通過抑制海馬區CA1區錐體神經元高壓電激活的N型鈣通道，從而發揮抗癲癇作用[12-13]。以往左乙拉西坦只用于治療成人難治性癲癇，但隨著研究的不斷深入，也逐漸應用于兒童難治性癲癇治療，且分析顯示，添加左乙拉西坦片可顯著提高臨床療效，且不增加患者神經系統疾病的風險[14]。本研究中，觀察組治療總有效率較對照組顯著提高，發作頻率較對照組顯著降低，提示左乙拉西坦治療效果優于卡馬西平片，可顯著提高難治性癲癇患兒治療效果，控制癲癇發作頻率。

研究發現，癲癇患兒的認知功能相較于同齡健康者顯著降低[15]。動物實驗研究顯示，左乙拉西坦片可以通過上調大鼠海馬組織中神經突觸素信使核糖核酸的表達改善癲癇大鼠的學習記憶能力[16]。本研究采用WISC-CR評估量表對患兒治療前后認知功能進行評價，發現觀察組治療后的全量表智商、操作智商和言語智商評分均較治療前顯著提高，且高于對照組，對照組治療前后各項評分無顯著改變。證實了上述動物實驗的研究結果，同時可能也與患兒治療后的癲癇發作頻率減少，患兒記憶能力和注意力中樞功能恢復有關。

相關研究表明，癲癇患兒發病中，腦部功能異常和應激狀態會引發免疫功能紊亂，同時，癲癇發病和自身免疫細胞改變也有密切聯系[15]。本研究中，對患兒治療前后的免疫球蛋白水平進行檢測，發現兩組治療后的lgA、LgG和lgM水平均較治療前顯著提高，且觀察組高于對照組，提示左乙拉西坦片治療兒童難治性癲癇可顯著改善患兒免疫功能。左乙拉西坦不良反應輕微，常見為情緒行為異常、無力、頭暈、嗜睡、胃腸不適。本研究中，兩組患者均未見嚴重不良反應，患兒均耐受，觀察組不良反應發生率為10.87%，與對照組的13.04%差異無統計學意義，提示左乙拉西坦用藥安全。

綜上所述，左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇較卡馬西平片療效好，可顯著減少癲癇發作頻率，提高患兒認知功能和改善免疫功能，不良反應輕微，患兒可耐受，值得臨床推廣和應用。