羥氯喹聯合外用糖皮質激素治療兒童泛發型環狀肉芽腫一例并文獻復習

張 皓 付希安 劉永霞 劉 紅 張福仁

環狀肉芽腫(granuloma annulare, GA)是一種以環狀丘疹性損害為特征的慢性皮膚病，主要發生于真皮或皮下組織。1895年由Fox首次報道，1902年由Crocker正式命名[1]。大多數泛發型環狀肉芽腫(generalized granuloma annulare，GGA)患者的發病年齡在31～70歲，其余病例發生在10歲以內[2]，較為少見。回顧近幾年文獻發現關于兒童GGA的報道較少，現報道羥氯喹聯合外用糖皮質激素治療兒童GGA一例，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患兒,男，8歲。全身泛發性環狀皮疹2個月。2個月前無明顯誘因患兒四肢出現綠豆大環狀丘疹，邊緣隆起，無自覺癥狀。后逐漸泛發至全身，四肢較為顯著，無自覺癥狀。皮損未見壞死、結痂，無鱗屑附著(圖1)。觸之較硬，無壓痛?；純杭韧w健，家族成員中無類似病史。

體格檢查：系統檢查無明顯異常。皮膚科檢查：軀干、四肢可見綠豆大紅色環狀丘疹。

實驗室及輔助檢查：血常規及生化常規檢查未見明顯異常，血糖正常。左上肢皮損組織病理示：表皮輕度增生，真皮內見上皮樣肉芽腫，中央膠原纖維變性、壞死，肉芽腫周圍組織細胞、淋巴細胞浸潤，膠原纖維增生，膠原間散在單一核細胞浸潤(圖2)。

診斷：泛發型環狀肉芽腫。治療：口服硫酸羥氯喹片0.1 g每日一次，外用復方丙酸氯倍他索軟膏。1個月后復診，皮損大部分消退，四肢皮損顏色變淡(圖3)。治療有效，繼續使用該治療方案，患者仍在隨訪患者中。

圖1治療前患兒下肢皮損圖2表皮輕度增生，真皮內見上皮樣肉芽腫，中央膠原纖維變性、壞死，肉芽腫周圍組織細胞、淋巴細胞浸潤，膠原纖維增生，膠原間散在單一核細胞浸潤(HE，2a：×100;2b：×400)圖3治療后患兒下肢皮損

2 討論

GA是發生于真皮或皮下組織以環狀丘疹或結節損害為特征的慢性皮膚病。任何年齡均可發病，女性患者多于男性。根據皮損的數量、分布、大小、形狀等臨床上將GA分為六種亞型：局限型、泛發型、穿通型、皮下型、丘疹型和線狀GA。其他還包括較少見的毛囊膿皰性皮疹和斑片狀皮疹。其中局限型是最常見的類型，女性好發。大多數GGA患者發病年齡較晚，發生在兒童的GGA較少見[2]。

關于GA的病因和發病機制尚不完全清楚，目前大多數學者認為GA可能是一種細胞介導的遲發性超敏反應，Val[3]報道了一例同時患有萎縮性硬化苔蘚和GA的患者，免疫組化顯示T細胞標志物(CD3、CD4和CD8)主要以CD4+淋巴細胞在血管周圍浸潤，導致巨噬細胞持續存在。且活化的巨噬細胞有助于釋放溶酶體酶和細胞因子，從而導致GA特征性局部膠原變性(漸進性壞死)和黏液沉積形成。除此之外，GA的病因可能還與以下因素相關：(1)紫外線照射:Uenotsuchi[4]報道了一例5歲的日本GA患兒，皮損只發生在有紫外線照射的部位,且數量經日曬后增加；隨著紫外線照射量的增加和減少，皮損會呈現增加和減少的改變。(2)HIV病毒感染:HIV病毒感染患者的肉芽腫稱為HIV相關性肉芽腫(HAGA)，可發生在HIV患者的各個時期，HAGA的發病機制尚不清楚，推測可能是由對未知抗原的遲發型超敏反應引起[5]。(3)免疫球蛋白介導的血管炎:1977年，Dahl等[6]在20例GA患者中6例的血管壁上發現了免疫球蛋白M(IgM)，20例患者中10例的血管壁發現存在C3。(4)其他：還有學者認為GA可能與遺傳、蟲咬、糖尿病、腫瘤、甲狀腺炎等疾病有關。

GA的診斷依靠臨床表現結合組織病理檢查。GGA定義為患者的皮損至少應該發生于軀干和上肢或者下肢，或者上下肢同時受累。絕大多數GGA皮疹為排列成環狀的丘疹，但也可見斑丘疹和結節。皮疹顏色可為紅色、褐色或黃色。數目由幾十個到數百個不等。皮疹可無自覺癥狀或感覺瘙癢[7]。GA皮損組織病理最主要的特征是柵欄狀肉芽腫。肉芽腫的中央為變性的膠原纖維，周圍常有放射狀排列的淋巴細胞、組織細胞和成纖維細胞。病灶中彈性纖維消失，肉芽腫周圍可見吞噬了彈性纖維的巨噬細胞[2]。GA需要與類脂質漸進性壞死、類風濕結節、光化性肉芽腫等疾病相鑒別。類脂質漸進性壞死的皮損常對稱分布于下肢，女性較多見。典型皮損呈圓形或卵圓形，境界清楚，經常有輕度隆起的邊緣[2]。類風濕結節好發于經常受摩擦的部位，結節通常呈膚色，可單發或多發，常位于皮下深層。實驗室檢查RF(+)，X線常見骨囊腫改變，GA常無此改變。

GA的治療目前尚無一線藥物，主要包括局部治療和系統性治療。局部治療包括冷凍治療、手術切除、放射治療、激光治療和電凝治療。系統性治療包括抗瘧藥、甲狀腺素、碘化鉀和氨苯砜等藥物[8]。局部和病灶內注射糖皮質激素被認為是GA的一線治療方法，1975年，52例GA患者分別被注射5 mg/mL曲安奈德或生理鹽水，注射曲安奈德組中68%的患者皮損被清除，而注射生理鹽水組中只有44%的患者皮損被清除[9]。由于長期注射可引起皮膚萎縮，所以局部使用糖皮質激素較病灶內注射較為安全。許多學者都探討了光療法在治療GA中的作用。補骨脂素加紫外光光療(PUVA)被認為對GGA患者有效，有文獻報道5例患者在開始治療的1個月內(每周2～3次治療后)好轉[10]。但長期照射可能會增加皮膚惡性腫瘤的發病幾率，補骨脂可引起胃腸道反應，兒童應慎用。1959年氯喹首次被報道用于GA，1987年羥氯喹首次被報道對GA患者有效[11]。雖然抗瘧藥在治療GA中已經被提出，但關于臨床應用報道卻很少。在一6例GA患兒的治療案例中，對2例患兒使用羥氯喹，4～6周內2例患兒癥狀均得到緩解[12]。國內報道了一例10歲播散性環狀肉芽腫患兒[13]，僅外用糠酸莫米松乳膏、氟輕松二甲基亞砜，4周后復診皮損部分消退，偶有輕微癢感。關于羥氯喹治療GA的機制有文獻稱GA可能是一種Th1介導的延遲超敏反應，Th1淋巴細胞通過活化的肥大細胞表達TNF-α和金屬蛋白酶2和9從而引起基質降解[14]。羥氯喹會對眼睛、中樞神經系統、肝臟、腎臟等器官產生副作用，其中最嚴重的副作用是會導致不可逆的視網膜病變。這些副作用多由過量服用導致的，因此安全、有效的治療方法需要建立在正確的計量上[15]。即使是使用低劑量羥氯喹治療的兒童服藥后也應密切監督，特別是眼睛和血液系統，以及對肝功能、血尿素水平和肌酐水平的檢測[12]。本例報道的GGA患兒服用硫酸羥氯喹片0.1 g每日1次，外用復方丙酸氯倍他索軟膏治療1個月后復診，皮損顏色明顯變淡。復查血常規、肝功能、血肌酐水平均在正常范圍內。

GA的病程是一個變化的過程，大多數病例在幾個月或幾年內能自發緩解，也有許多病例有復發的可能。與成年人相比，兒童GA的預后較好[9]，有報道50%患兒可在2年內自行吸收，也有40%患兒可在原部位或遠端復發，但仍可消退。

總之，本文報道了1例兒童GGA，經口服羥氯喹及外用糖皮質激素治療后有效。GA的發病機制尚不完全清楚。發生在兒童的GGA較少，治療時要更加重視。應根據患兒皮損的具體狀況確定合適的治療方案。羥氯喹在用于治療GGA上較為安全，但應注意定期檢查患兒眼睛、肝腎功等指標，并長期隨訪。