恩替卡韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療初治肺結(jié)核合并HBV攜帶者的臨床研究

汪潔 張秀華 鐘輝 汪依帆

我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)結(jié)核病發(fā)病數(shù)為93萬(wàn)例，位居第三[1]。同時(shí)也是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)地區(qū)，全國(guó)乙肝病毒表面抗原攜帶者約為9 300萬(wàn)人，乙肝病毒表面抗原攜帶率為7.18%[2]，臨床上部分結(jié)核病患者合并HBV攜帶，肝臟可能已經(jīng)受到不同程度的病理?yè)p害，在接受抗結(jié)核治療過(guò)程中發(fā)生肝功能損傷的幾率大，給臨床治療及預(yù)后帶來(lái)一定的困難。為改善臨床預(yù)后，探討合理的治療方案，筆者嘗試通過(guò)恩替卡韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療初治肺結(jié)核合并HBV攜帶者，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)將治療過(guò)程及結(jié)果報(bào)告如下：

資料與方法

一、一般資料

80例患者均為2014年6月至2017年6月在我院確診的初治肺結(jié)核且HBV DNA陽(yáng)性的門診病人，將80例患者隨機(jī)分成兩組，治療組40例，其中男25例，女15例；年齡21～66歲，平均年齡(41±22.2)歲；痰菌陽(yáng)性22例，痰菌陰性18例；治療前肝功能指標(biāo)ALT：31.5±4.2 u/L、AST：32.1±3.4 u/L、TBil：12.6±2.9 μmol/L；HBV DNA：8.8±0.9 lg拷貝/mL。對(duì)照組40例，其中男27例，女13例；年齡19～68歲，平均年齡(40±20.6)歲；痰菌陽(yáng)性19例，痰菌陰性21例；治療前肝功能指標(biāo)ALT：30.8±8.9 u/L、AST：33.2±3.1 u/L、TBil：13.2±2.5 μmol/L；HBV DNA：8.5±0.8 lg拷貝/mL。兩組患者在性別、年齡、病情等方面均無(wú)顯著性差異，具有可比性。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

入選患者的診斷符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[3]肺結(jié)核及2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)和感染學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》[4]慢性HBV攜帶者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。抗癆治療前患者肝功能正常且無(wú)臨床癥狀，抗結(jié)核治療方案均為標(biāo)準(zhǔn)方案(2HRZE/4HR)。排除年齡≤18歲、合并其他肝病、HIV感染、惡性腫瘤、糖尿病、高血壓、腎功能不全、精神病以及合并肺外結(jié)核患者。

三、研究方法

治療組在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋(福建廣生堂藥業(yè)公司)治療，0.5mg/次，1次/d，口服；對(duì)照組在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方甘草酸苷膠囊(北京凱因科技股份有限公司)75 mg/次，3次/d，口服。兩組療程均為6個(gè)月。若2個(gè)月痰菌未轉(zhuǎn)陰，延長(zhǎng)一個(gè)月強(qiáng)化期。若治療過(guò)程中出現(xiàn)ALT>3倍正常值上限和/或TBil>2倍正常值上限，立即停用抗結(jié)核藥物，給予加強(qiáng)保肝治療，保肝治療原則上不超過(guò)4周，當(dāng)肝功能恢復(fù)正常時(shí)給予原方案抗結(jié)核治療，若不能恢復(fù)，或重新治療再次達(dá)到停藥指標(biāo)時(shí)，給予退組并行個(gè)體化治療。入選患者均簽署知情同意書(shū)。

四、觀察指標(biāo)

治療前及治療后每個(gè)月肝功能ALT、AST、TBil指標(biāo)；治療前及治療后第2、4、6個(gè)月HBV DNA水平；治療前及治療后第2、5、6個(gè)月痰菌及X線胸片情況；治療后患者臨床表現(xiàn)及藥物不良反應(yīng)。

五、判斷標(biāo)準(zhǔn)

X線胸片病灶吸收判斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》；肝功能損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)：ALT>65 u/L(1倍正常值上限)，AST>60 u/L(1倍正常值上限)，TBil>18 μmol/L(1倍正常值上限)，肝功能檢查采用速率法。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組治療2月末時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶顯吸率比較

兩組患者治療2月末時(shí)，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)21例，陰轉(zhuǎn)率為95.5%(21/22)，X線胸片病灶明顯吸收35例，病灶顯吸率為87.5%(35/40)；對(duì)照組痰菌陰轉(zhuǎn)11例，陰轉(zhuǎn)率為57.9%(11/19)，X線胸片病灶明顯吸收23例，病灶顯吸率為57.5%(23/40)；兩組比較，差異有顯著性(Aχ2=5.208，P<0.05；Bχ2=9.028，P<0.01)。

二、兩組在治療過(guò)程中發(fā)生肝損傷情況分析

治療組在治療后第1、2、3、4、5、6個(gè)月時(shí)新發(fā)肝損傷的例數(shù)分別為：0例、2例、1例、0例、1例、0例，對(duì)照組在治療后第1、2、3、4、5、6個(gè)月時(shí)新發(fā)肝損傷的例數(shù)分別為：3例、6例、1例、3例、2例、2例，兩組肝損傷多數(shù)發(fā)生在前2個(gè)月的治療期。兩組患者療程結(jié)束時(shí)，治療組發(fā)生肝損傷4例，發(fā)生率為10%(4/40)；對(duì)照組發(fā)生肝損傷17例，發(fā)生率為42.5%(17/40)，兩組比較，差異有顯著性(χ2=10.9120，P<0.01)。

三、兩組療程結(jié)束時(shí)肝功能和血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果比較

兩組患者療程結(jié)束時(shí)，肝功能ALT、AST、TBiL及血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。兩組比較，差異有顯著性(At=37.8329，P<0.01；Bt=24.4848，P<0.01；Ct=16.6526，P<0.01；Dt=28.8964，P<0.01)。

表1 兩組療程結(jié)束時(shí)肝功能和血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果比較

四、不良反應(yīng)

除肝功能損傷引起的消化道癥狀以外，兩組未發(fā)生其他明顯的不良反應(yīng)，治療組因肝功能損傷退組1例，退組率為2.5%，對(duì)照組因肝功能損傷退組12例，退組率為30%，13例退組患者均通過(guò)個(gè)體評(píng)估，制定優(yōu)化聯(lián)合治療方案積極治療。

討 論

早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合和適量是抗結(jié)核治療的基本原則，抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的肝功能損傷等不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷或終止的主要原因，所以降低肝臟損傷，保證抗結(jié)核治療順利進(jìn)行是提高初治肺結(jié)核合并HBV攜帶者療效的關(guān)鍵。恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，能抑制乙肝病毒的復(fù)制，具有較強(qiáng)的抗病毒作用，使患者肝功能能夠維持在良好的狀態(tài)，從而使抗結(jié)核治療能夠持續(xù)，且耐藥率低，易保持藥物的有效性[5]。本研究結(jié)果顯示：(1)在發(fā)生肝損傷及HBV DNA控制方面，使用恩替卡韋的治療組在治療結(jié)束時(shí)肝損傷發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，同時(shí)治療組肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil及血清HBV DNA水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，尤其是治療組血清HBV DNA水平得到了有效控制。兩組患者在治療1、2、3、4、5、6個(gè)月時(shí)肝損傷發(fā)生率為：治療組(0.0%、5.0%、7.5%、7.5%、10%、10%)，對(duì)照組(7.5%、22.5%、25.0%、32.5%、37.5%、42.5%)，可以看出兩組患者肝損傷多數(shù)發(fā)生在前2個(gè)月的治療強(qiáng)化期，尤其是對(duì)照組，分析原因首先可能與強(qiáng)化期抗結(jié)核藥物四聯(lián)使用有關(guān)，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物能夠引起肝細(xì)胞變性、壞死或肝內(nèi)瘀膽或同時(shí)存在[6]；其次HBV DNA陽(yáng)性的結(jié)核患者短期內(nèi)可誘發(fā)乙肝病毒大量復(fù)制導(dǎo)致免疫性肝損傷，造成肝臟對(duì)藥物的清除能力下降，引起藥物在體內(nèi)蓄積，進(jìn)一步加重對(duì)肝細(xì)胞的毒性損傷。(2)在抗結(jié)核療效評(píng)估方面，使用恩替卡韋的治療組在治療2月末時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶顯吸率明顯高于對(duì)照組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組因肝損傷發(fā)生率高，導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷，護(hù)肝治療時(shí)間長(zhǎng)，從而影響了抗結(jié)核的療效。

綜上所述，采用恩替卡韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療初治肺結(jié)核合并HBV攜帶者，使患者在抗結(jié)核治療過(guò)程能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，減少肝臟損傷，提高患者對(duì)抗結(jié)核藥物的耐受性，減少不良反應(yīng)，可確保抗結(jié)核治療的順利進(jìn)行，并取得滿意的抗結(jié)核療效，值得臨床推廣應(yīng)用。