恩替卡韋對乙型肝炎合并2型糖尿病患者腎功能的影響

許書慧 鄭地明 鐘瑛 曾少芬

證據表明部分慢性乙肝患者使用抗病毒藥物治療后出現腎功能損傷的情況，然而腎功能損傷的發生機制并不明確[1]。有研究發現3%～5%的慢性乙肝患者合并有2型糖尿病，對于此類患者而言，采用抗病毒治療是否會導致患者腎功能損傷臨床報道較少。本研究以近年來我院收治的若干慢性乙肝合并2型糖尿病的患者為研究對象，分別給予阿德福韋酯、恩替卡韋兩種抗病毒治療，并分析了患者腎功能變化情況，以期為臨床治療提供參考。

資料與方法

一、 資料

研究對象均為乙肝合并2型糖尿病患者137例，納入時間在2014年4月—2015年5月，以治療方案不同分成2組，對照組64例、研究組73例。乙肝參照《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中標準，2型糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南》[3]中標準。對照組：男37例、女27例，年齡(51.39±12.04)歲，乙肝病程(5.12±3.05)年，谷丙轉氨酶(ALT)(146.28±26.41)U/L，脫氧核糖核酸(HBV DNA)(5.69±0.82)lg/mL。研究組：男42例、女31例，年齡(50.75±12.49)歲，乙肝病程(5.07±3.11)年，ALT(147.19±29.52)U/L，HBV DNA(5.72±0.87)lg/mL。組間一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院委員會審批。

納入標準：(1)符合診斷；(2)可堅持治療；(3)遵守醫囑；(4)耐受藥物，不過敏；(5)簽署治療知情同意書。排除標準：(1)感染其它病毒或其它原因造成肝部、腎部疾病；(2)治療期間服用其它和本研究無關的藥物或采取其他治療方案；(3)特殊人群，例如殘障、精神異常、孕婦、兒童、腫瘤患者等；(4)發展為肝硬化；(5)合并嚴重糖尿病并發癥。

二、方法

對照組：給予阿德福韋酯(正大天晴藥業集團股份有限公司 ，國藥準字H20060666 )治療，每次1粒(10 mg)，每天一次，治療24月。研究組：給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)治療，0.5 mg/次/d，每天一次，治療24月。

三、 觀察指標

(1)HBV DNA轉陰率：聚合酶鏈式反應法檢測，美國ABI公司2720-PCR熱循環儀，轉陰標準：低于PCR檢測值；ALT復常率：丙酮酸氧化酶法檢測，深圳市庫貝爾生物科技有限公司iChem-530全自動生化分析儀，復常率標準：恢復正常水平(0-40 U/L)；糖尿病控制率：羅氏血糖檢測儀檢測，控制標準：空腹血糖≤9.00mmol/L，餐后2 h血糖≤12.00 mmol/L，糖化血紅蛋白≤9%。以上指標均在治療1年后進行統計。(2)血清肌酐(SCr)水平：ELISA法檢測，設備同ALT。(3)腎小球濾過率估算值(eGFR)：采用CKD-EPI公式計算。在治療前、治療6個月、1年和2年三個時點進行檢測。(4)服藥期間不良反應。

四、統計學方法

結 果

一、治療1年后療效比較

經過1年的治療期，在HBV DNA轉陰率上，研究組明顯較對照組高[50/73(68.49%)比31/64(48.44%)]，(P<0.05)；在ALT復常率上，研究組明顯較對照組高[56/73(76.71%)比34/64(53.13%)]，(P<0.05)；在糖尿病控制率上，研究組明顯較對照組高[53/73(72.60%)比32/64(50.00%)]，(P<0.05)。

二、不同時點組間SCr比較

在治療前，兩組SCr基線值處于相當水平(P>0.05)。在2年的治療觀察期，對照組SCr水平呈現逐漸升高趨勢，在治療1年及2年時點，SCr水平均明顯較治療前高(P<0.05)；研究組在治療期間的水平處于穩定狀態，和治療前比，差異微小，無統計學意義(P>0.05)；在治療1年及2年，研究組SCr水平均明顯低于對照組(P<0.05)。

三、不同時點組間eGFR比較

在治療前，兩組eGFR基線值處于相當水平(P>0.05)。在2年的治療觀察期，對照組eGFR水平呈現逐漸下降趨勢，在治療1年及2年時點，eGFR水平均明顯較治療前低(P<0.05)；研究組在治療期間的水平處于穩定狀態，和治療前比，差異微小，無統計學意義(P>0.05)；在治療1年及2年，研究組SCr水平均明顯高于對照組(P<0.05)。

表1 不同時點組間SCr比較(±s，μmol/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，△P<0.05

表2 不同時點組間eGFR比較(±s，mL/(min·1.73 m2))

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，△P<0.05

四、不良反應情況

服藥期間，兩組均有不良反應發生，對照組頭痛2例(3.13%)、乏力3例(4.69%)、惡心嘔吐2例(3.13%)、腹脹2例(3.13%)、總發生6例(9.38%)。研究組頭痛1例(1.37%)、乏力2例(2.74%)、惡心嘔吐2例(2.74%)、腹脹1例(1.37%)、總發生5例(6.85%)。兩組在各個癥狀發生率上的差異較小(P>0.05)，在總發生率上，組間表現差異也無統計學意義(P>0.05)。

討 論

阿德福韋酯或恩替卡韋均能有效促進慢性乙肝患者肝功能恢復，抑制乙肝病毒復制[4-5]。但有研究報道慢性乙肝患者單獨使用阿德福韋酯治療12個月后既可能出現腎功能損傷，且導致的腎功能損傷呈現出劑量依賴性的特點[6]。恩替卡韋是另外一種臨床應用廣泛的抗病毒藥物，相較于阿德福韋酯而言，目前的研究結果傾向于認為該藥物對患者腎功能無明顯影響[7]。

近年有研究發現慢性乙肝患者合并2型糖尿病的情況越來越多，由2型糖尿病導致的腎功能損傷并不少見，因此對于乙肝合并2型糖尿病的患者而言，明確采用抗病毒藥物是否會導致患者腎功能加重損傷有重要意義。本研究組隨訪結果發現采用阿德福韋酯治療的患者，SCr水平有逐漸升高趨勢，在治療1年及2年后兩個時間點SCr水平升高程度與治療前相比均有顯著性差異；而采用恩替卡韋治療的患者在治療1年及2年后兩個時間點SCr水平并無逐漸升高趨勢，此結果提示恩替卡韋相較于阿德福韋酯對慢性乙肝合并2型糖尿病患者腎功能沒有明顯影響。本研究發現阿德福韋酯會導致患者腎小球濾過率下降，而恩替卡韋則對患eGFR水平影響較小，此結果同樣提示恩替卡韋相較于阿德福韋酯對慢性乙肝合并2型糖尿病患者腎功能影響較小。

綜上所述，本研究組認為恩替卡韋在有效治療乙肝的同時，對患者腎功能影響較小，安全性高，尤其是對于已經有腎功能損傷的患者，可優先選用恩替卡韋。