妊娠期替比夫定不間斷抗病毒干預在乙肝母嬰阻斷中的應用

顧愛玲 繆玲

據世界衛生組織調查顯示，全球有HBV感染史者約20億人，其中慢性感染者約3.5億[1]。HBV可通過母嬰傳播，但孕期用藥非常謹慎，尤其要注重治療安全性[2]。替比夫定安全性已得到歐洲肝病學會肯定，在妊娠期可應用，耐藥率低[3]。本研究旨在進一步探討替比夫定對阻斷母嬰傳播的應用價值，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2014年2月—2017年12月收治的乙型肝炎孕婦112例，按隨機數字表法分為兩組，分別為對照組(n=56)與觀察組(n=56)。對照組初產婦49例，經產婦7例，年齡21～33歲，平均(27.83±4.36)歲；病程1～4年，平均(2.46±0.13)年；HBV-DNA定量(7.62±0.56)log10copies/mL。觀察組初產婦50例，經產婦6例，年齡21～34歲，平均(27.69±4.51)歲；病程1～6年，平均(2.41±0.17)年；HBV-DNA定量(7.64±0.61)log10copies/mL。倫理委員會已批準研究方案的實施，兩組病程等資料比較無差異(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 ①孕婦均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]的診斷標準，經實驗室檢查確診；②HBeAg、HBsAg陽性，持續≥6個月；③孕期無抗病毒治療史；④孕28周開始治療；⑤單胎；⑥足月分娩；⑦知情同意。

(二)排除標準 ①重要系統損害(如循環、呼吸系統等)；②伴其他類型的病毒感染，可通過母嬰傳播；③孕期有激素類治療史；④先兆流產癥狀；⑤畸形胎兒。

三、治療方法

對照組采用常規保肝治療，取2.4 g還原型谷胱甘肽粉針劑(國藥準字號H20060450，杭州澳亞生物技術有限公司)+250 mL 5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/d。觀察組給予替比夫定(國藥準字H20070028，北京諾華制藥)口服，600 mg/d，兩組均從孕28周給藥，直至產后4周停藥。新生兒娩出時及第15 d分別取200 IU乙肝免疫球蛋白(國藥準字S19993044，華蘭生物工程)注射，于第1、2、7個月分別取10 μg乙肝疫苗(國藥準字S20110026，深圳康泰生物制品股份有限公司)注射。

四、觀察指標

①孕婦實驗室指標：分別在治療前、分娩前采集受檢者3 mL靜脈血，離心30 min(2 500 r/min)，分離血清，經PCR熒光探針法測定乙型肝炎病毒DNA載量(HBV-DNA)，經速率法測定丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、磷酸肌酸激酶(CK)。經全自動生化分析儀測定血小板計數(PLT)、白蛋白(Alb)、白細胞計數(WBC)。②新生兒結局：記錄新生兒體質量、頭圍、身長、Apgar評分。Apgar評分標準[5]：總分為10分，無窒息為≥8分，輕度窒息為4～7分，重度為0～3分。③HBV-DNA、HBsAg陽性評價：兩組均于嬰兒分娩后6個月、12個月復查，記錄出生時及分娩后6個月、12個月的陽性情況。嬰兒娩出時，外周血HBsAg、HBV-DNA呈陽性，且持續時間達7月齡，則為宮內感染。陽性標準[6]：HBsAg正常范圍為0～0.05 IU/mL；HBV DNA正常范圍為0～10 IU/mL。

五、統計學方法

結 果

一、兩組孕婦ALT、CK及HBV-DNA定量比較

兩組各指標在治療前均無差異(P>0.05)，觀察組分娩前的ALT、HBV-DNA較治療前、對照組下調(P<0.05)，見表1。

二、兩組孕婦血常規比較

兩組各指標在治療前無差異(P>0.05)，觀察組分娩前的Alb較治療前、對照組上調(P<0.05)，見表2。

三、兩組新生兒結局比較

兩組體質量、頭圍、身長、Apgar評分無差異(P>0.05)，見表3。

四、兩組嬰兒HBV-DNA、HBsAg陽性率比較

兩組出生時各陽性率比較無差異(P>0.05)，觀察組出生后6、12個月的陽性率較對照組下調(P<0.05)，見表4。

表1 兩組孕婦ALT、CK及HBV-DNA定量比較(±s)

注：與治療前比較，#P<0.05

表2 兩組孕婦血常規比較(±s)

注：與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組新生兒結局比較(±s)

表4 兩組嬰兒HBV-DNA、HBsAg陽性率比較[n(%)]

討 論

本研究指出觀察組分娩前ALT、HBV-DNA下調效果較對照組更明顯，表明替比夫定效果理想。替比夫定已通過大量動物試驗證實其不會導致發育缺陷，在妊娠期間適用，它是B級妊娠抗毒藥，不僅對病毒復制有抑制作用，而且治療安全性高[7]。研究表明替比夫定能使下調血液內病毒濃度，抑制病毒復制，促使肝細胞感染率下降，肝損害減輕，對提高肝功能有益，能下調ALT水平[8]。其抗病毒機制如下：它可經細胞激酶磷酸化使三磷酸腺苷形式的活性增強，對HBV-DNA聚合酶底物進行抑制，阻斷DNA鏈合成途徑，從而達到對HBV病毒進行抑制的目的。本研究選擇在孕28周給予治療，原因在于這一階段，胎兒基本發育完全，內臟健全，骨骼韌性較好，能降低不良事件風險。

通過觀察兩組血常規指標，發現在分娩前，觀察組的Alb高于對照組，提示替比夫定可上調血清Alb水平。Alb主要通過肝臟合成，乙肝患者因肝臟受損，導致Alb合成減少，血清Alb含量下調。有學者發現替比夫定給藥2周后，便能使HBV-DNA迅速下降，改善肝功能[9]。這為本研究提供了理論依據，患者肝功能改善，能增加Alb合成量，上調血清Alb水平。本研究提示兩組治療前、分娩前的PLT、WBC無明顯變化，表明替比夫定對二者影響不大。此外，本研究提示兩組新生兒的體質量、頭圍、身長、Apgar評分無差異，這意味著替比夫定安全性高，對新生兒發育無不良影響。毒理學試驗提示替比夫定不存在致畸性、致癌性，不會引起線粒體毒性和基因突變，也表明該藥安全性高[10]。

本研究顯示觀察組新生兒出生后6、12個月的HBV-DNA、HBsAg陽性率低于對照組，表明替比夫定的應用能降低HBV宮內感染率。兩組患者均于產后4周停藥，目的在于減輕因分娩、產后出血所造成的肝臟損害，此外，抗病毒干預能對HBV病毒進行持續抑制，可使乳汁、惡露內的病毒含量減少。值得注意的是，哺乳也可能導致母嬰傳播，且在哺乳過程中，嬰兒可能咬破乳頭，導致血液傳播。因此，針對這類患者不建議母乳喂養。

綜上，與常規保肝治療相比，經替比夫定治療能下調孕婦的ALT、HBV-DNA水平，促進Alb的恢復，對胎兒發育無不良影響，且能降低嬰兒出生后6、12個月的HBV-DNA、HBsAg陽性率。然而，本研究也有不足，如僅選取112例患者進行研究，樣本量少，未來需擴大樣本量進行分析，并尋求最佳停藥時間。