坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛的療效及安全性的Meta分析

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，盲法或非盲；（2）研究對(duì)象為人類，診斷為偏頭痛；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予坎地沙坦，對(duì)照組患者給予陽(yáng)性對(duì)照藥物氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑；（4）結(jié)局指標(biāo)含有本研究的主要指標(biāo)總有效率、藥品不良反應(yīng)和其它指標(biāo)如頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛強(qiáng)度等。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）未提及隨機(jī)或未設(shè)立對(duì)照組的臨床試驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）重復(fù)發(fā)表、綜述、個(gè)例報(bào)道；（3）腦血管意外、高血壓病、腦腫瘤、頸椎病或感染性疾病等所致偏頭痛；（4）使用非甾體類、曲坦類等止痛藥，或聯(lián)合使用預(yù)防性藥物、合并使用中藥等。

1.2 檢索文獻(xiàn)

檢索PubMed、Embase、外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)（FMRS）、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2018 年11 月，采用關(guān)鍵詞檢索，中文檢索詞包括“坎地沙坦、坎地沙坦酯、偏頭痛、隨機(jī)對(duì)照、臨床研究”等，英文檢索詞包括“candesartan”、“migraine”、“prophylaxis”、“randomized controlled trials”、“controlled clinical trials”、“trials”、“clinics”等。

由兩位研究者分別獨(dú)立檢索，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要與全文，根據(jù)統(tǒng)一的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選并收集坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，交叉提取并核對(duì)數(shù)據(jù)，如遇分歧時(shí)，通過(guò)討論或由第3 位研究者確定。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，1 ～ 3分視為低質(zhì)量，4 ～ 7分視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR），連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），及其95%可信區(qū)間（CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05；且進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞ 0.05，I2＜ 50%）采用固定效應(yīng)模型分析，如果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.05，I2＞ 50%），說(shuō)明研究間存在較高異質(zhì)性，可以通過(guò)亞組分析和敏感性分析進(jìn)一步研究異質(zhì)性的原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特點(diǎn)

共檢索出文獻(xiàn)288篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入11篇RCT研究[8-18]，其中英文文獻(xiàn)2篇[10-11]，中文文獻(xiàn)9篇[8-9,12-18]；檢索流程圖見(jiàn)圖1。

新形勢(shì)下，加強(qiáng)醫(yī)院黨支部工作，要求我們打破傳統(tǒng)的黨支部工作方式，打破體制屏障。通過(guò)“互聯(lián)網(wǎng)+黨建”模式，利用“互聯(lián)網(wǎng)+”技術(shù)建立醫(yī)院黨支部工作多元化體系。[1]通過(guò)建立網(wǎng)絡(luò)監(jiān)督平臺(tái)，加強(qiáng)對(duì)黨員干部的監(jiān)督管理和對(duì)黨員的動(dòng)態(tài)管理；通過(guò)建立在線學(xué)習(xí)平臺(tái)加強(qiáng)醫(yī)院黨支部組織能力建設(shè)，通過(guò)建立黨群聯(lián)系平臺(tái)，形成以“黨員在哪里，黨的建設(shè)工作就推動(dòng)到哪里”的新模式，不斷擴(kuò)大延伸黨員聯(lián)系群眾的紐結(jié)點(diǎn)。建立支部工作多元化體系，有利于助推醫(yī)院黨支部工作方式多樣化。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 The process of the literature screening

納入的11篇RCT共計(jì)940例患者；實(shí)驗(yàn)組給予坎地沙坦，對(duì)照組給予氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑；療程為12周或3個(gè)月，詳見(jiàn)表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11 項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按改良后的Jadad 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，1 篇文獻(xiàn)評(píng)分為7 分[10]，1 篇文獻(xiàn)評(píng)分為6分[11]，其余文獻(xiàn)評(píng)分為1 ～ 4分。

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床總有效率和藥品不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較小（P ＞ 0.05，且I2＜ 50%），采用固定效應(yīng)模型分析；而頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛強(qiáng)度等結(jié)局指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.05，且I2＞ 50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.4.1 療效分析 10 項(xiàng)研究對(duì)兩組的總有效率進(jìn)行了比較，一共包括患者920例，坎地沙坦組458例，對(duì)照組462例，Meta分析結(jié)果顯示，坎地沙坦組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 3.17，95%CI（2.06，4.87），P ＜ 0.05]（圖2）。

亞組分析結(jié)果顯示，坎地沙坦總有效率高于氟桂利嗪對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 3.94，95%CI（2.09，7.43），P ＜ 0.05]。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

圖2 坎地沙坦治療偏頭痛總有效率的森林圖Fig 2 Forest plots for total effective rate of candesartan in treating migraine

因Tronvik等[11]的研究對(duì)照組為安慰劑，剔除該研究后再進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，坎地沙坦組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 2.42，95%CI（1.52，3.84），P ＜ 0.05]。

2.4.2 安全性分析 11 項(xiàng)研究均對(duì)兩組的安全性進(jìn)行了比較，Meta 分析結(jié)果顯示，坎地沙坦組不良反應(yīng)較少，安全性高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.28，95%CI（0.18，0.45），P ＜ 0.05]（圖3）。其中，Tronvik 等[11]的研究對(duì)照組為安慰劑，因此坎地沙坦組不良反應(yīng)多于對(duì)照組。另外，亞組分析顯示，坎地沙坦組不良反應(yīng)較氟桂利嗪對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.18，95%CI（0.10，0.31），P ＜ 0.05]。

2.4.3 其它結(jié)局指標(biāo)分析 9項(xiàng)研究對(duì)兩組的頭痛發(fā)作頻率進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，坎地沙坦組頭痛發(fā)作頻率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = - 1.04，95%CI（- 1.75，- 0.32），P ＜ 0.05]（圖4）。

10 項(xiàng)研究對(duì)兩組的頭痛持續(xù)時(shí)間進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，坎地沙坦組頭痛持續(xù)時(shí)間少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = -1.17，95%CI（- 1.72，- 0.62），P ＜ 0.05]（圖5）。

圖3 藥品不良反應(yīng)的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on ADR

圖4 頭痛發(fā)作頻率的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on Headache frequency

圖5 頭痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on headache duration

7項(xiàng)研究對(duì)兩組的頭痛強(qiáng)度進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，坎地沙坦組頭痛強(qiáng)度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD = - 0.63，95%CI（- 1.11，- 0.15），P ＜ 0.05]（圖6）。

圖6 頭痛強(qiáng)度的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on headache severity

2.5 敏感性分析

將各結(jié)局指標(biāo)中各項(xiàng)試驗(yàn)一一剔除后再進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，剔除前后的分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究穩(wěn)定性較好。

2.6 發(fā)表偏倚分析

以總有效率和藥品不良反應(yīng)為指標(biāo)，使用RevMan 5.0軟件繪制倒漏斗圖（見(jiàn)圖7）。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較可靠。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖A -總有效率，B -藥品不良反應(yīng)Fig 7 Invert funnel plot of publication bias A - total effective rate，B - advevse drug reaction

3 討論

偏頭痛是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，規(guī)范的預(yù)防治療可以顯著地減少頭痛發(fā)作、減輕頭痛程度，提高患者的生活質(zhì)量[19]。坎地沙坦作為偏頭痛預(yù)防治療藥物的作用機(jī)制尚不清楚，但多個(gè)指南已有推薦[20-22]。

本研究對(duì)坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛的療效及安全性進(jìn)行了Meta 分析。結(jié)果顯示，坎地沙坦治療組的臨床總有效率高于對(duì)照組（氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑），藥品不良反應(yīng)、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛強(qiáng)度均低于對(duì)照組。納入的各項(xiàng)研究中，坎地沙坦引起的不良反應(yīng)常見(jiàn)頭暈、乏力，大多數(shù)程度輕微，發(fā)生率低于對(duì)照組，這表明坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛是安全的。

本Meta 分析存在以下局限性：1）坎地沙坦相較于其他治療藥物上市晚，用于預(yù)防治療偏頭痛的研究較少，導(dǎo)致本研究納入的RCT 較少，樣本數(shù)量較小；2）納入的文獻(xiàn)主要集中在國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的文章，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，雖然所有納入文獻(xiàn)全部描述為隨機(jī)對(duì)照，但試驗(yàn)實(shí)施的具體細(xì)節(jié)不夠詳細(xì)，在隨機(jī)方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法與否等方面未進(jìn)行具體描述，故有待更大量的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步的研究[23]；3）中英文文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)測(cè)量單位存在不一致現(xiàn)象，如中文文獻(xiàn)多采用頭痛次數(shù)，而英文文獻(xiàn)多采用頭痛天數(shù)等；由于存在較大異質(zhì)性，本文最終采用SMD進(jìn)行效應(yīng)量合并分析[24]。盡管納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量方面存在上述不足之處，但相關(guān)研究結(jié)果仍然可以為坎地沙坦用于預(yù)防治療偏頭痛的臨床有效性和安全性提供參考。

綜上所述，坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛較對(duì)照組（氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑）有效，且安全性更高，藥品不良反應(yīng)更少。但受納入研究樣本量及方法學(xué)的限制，該結(jié)論仍有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。