真實世界大樣本用藥人群信息化安全性評價實踐及流程規范

郭代紅，，賈王平，王嘯宇，寇 煒，馬 亮，陳 超，趙粟裕（解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 100853）

馬來酸桂哌齊特注射液（簡稱桂哌齊特）是用于治療心腦血管疾病的哌嗪類鈣離子通道阻滯劑[1]，1974 年法國狄朗藥廠開發上市，后因長期大劑量口服該藥致嚴重粒細胞缺乏癥于20世紀90年代初在法國、意大利等各國相繼撤市。2002年國內四環制藥有限公司在提高原料及制劑工藝標準后獲國內新藥注冊并上市，但其可能的血液系統潛在風險一直存在爭議；2012 年CFDA 新批3 廠生產，同時要求進行上市后安全性評價。據美國臨床試驗研究網站顯示，2012年10 月啟動該藥在中國61 家醫院1.8 萬名患者的上市后安全性評價真實世界研究，但至2017 年仍未見研究結果發表。我們借助信息化技術快捷開展回顧性主動監測，獲取11 665例使用桂哌齊特住院患者9種ADR 準確發生率及相關因素，并試行實施了多中心自動監測與實時追蹤監測的探索性研究。本文通過對該藥專項研究過程的回顧性分析，總結梳理開展重點品種自動監測的信息化安全性再評價規范流程。

1 課題實施概況

根據國家藥品評價中心委托課題要求，基于我們自行研發的“醫療機構ADE 主動監測與智能評估警示系統”（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）[2-3]，用時半年完成了11 665 例桂哌齊特相關血系、肝與腎相關ADR 的回顧性安全性主動監測與評價研究，樣本量接近原定目標的兩倍。順利結題后繼續圍繞桂哌齊特進行拓展研究，包括實時追蹤監測及相關變態反應的回顧性自動監測，并同步實施多中心自動監測的探索性研究。研究技術路線詳見圖1。

2 基礎性準備工作

2.1 藥品風險信號篩選

我們常規工作中定期發布的嚴重ADR 報告月度分析簡報里，曾多次出現桂哌齊特致腎損傷、過敏反應的典型案例；文獻及常規ADR監測工作中，桂哌齊特相關ADR自發報告也涉及過敏反應、血液系統、肝腎功能損害等嚴重ADR。本研究通過基于軍隊數據庫中541例、國家藥品評價中心數據庫中10 800例有效ADR報告開展的風險信號篩選[4-5]，為課題進展提供了目標藥物為桂哌齊特的自動監測研究待驗證風險信號，分別是血小板、白細胞（中性粒細胞減少單列）、貧血、肝損害、腎損害、皮膚損害、過敏樣反應、過敏性休克。

2.2 ADE-ASAS監測數據源拓展

常規工作中運行的是在用醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據庫，患者電子醫療信息大多只包含最近一年內數據，且會定期轉存進入HIS歷史數據庫，而ADE-ASAS的前期研發、使用均是基于HIS在用數據庫完成的。課題實施前期我們首先進行樣本納入量測算，結果顯示桂哌齊特單規格品種的一年用藥患者群無法滿足課題目標樣本量。隨后經過系列的申批，完成ADE-ASAS與HIS歷史數據庫的接口后，經過預實驗反復調試，使基于HIS 在用庫、歷史庫的自動監測預實驗結果達成一致[6-7]。

圖1 研究技術路線流程圖 Fig 1 Flow chart of research technology route

2.3 ADE-ASAS監測模塊拓展

ADE-ASAS 早期研發監測模塊均是利用觸發器原理開發的量化指標模塊[4-5]，但在實際用藥中，很多相關ADR 并沒有量化指標可以監測，只能查閱醫師提交的電子病歷。為此我們在量化指標模塊監測同時，繼續開展基于文本識別技術的模塊研發，并結合機器學習循環改進，獲得較好的監測結果和陽性報警率[3]。

2.4 系統配置條件確定

量化指標模塊：參照國家藥品不良反應監測中心的《藥品不良反應術語使用指南》[8]，設置ADE-ASAS中血小板、白細胞、中性粒細胞的減少、貧血、肝損害、腎損害各模塊的事件配置條件[2]。

文本識別模塊：皮膚損害采用貝葉斯網絡作為文本分類識別的規則，過敏性休克與過敏樣反應模塊采用決策樹法進行文本分類識別，基于已經建立的特征詞集庫進行自動監測[3]。

3 安全性評價研究

本研究樣本來源為相關各醫院在指定時間段內使用桂哌齊特（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的所有住院患者電子醫療信息。采用真實世界回顧性和實時監測方法，借助自行研發的ADE-ASAS開展研究。

3.1 基于ADE-ASAS量化指標模塊的風險信號驗證

回顧性自動監測結果顯示[9-10]，桂哌齊特在臨床規范用藥情況下的整體風險性較小。11 665例用藥人群中，血小板減少發生率0.12%、貧血發生率0.34%、白細胞減少發生率0.20%，無重合病例；其中發生粒細胞減少有17例，均屬輕微，未達粒細胞缺乏標準；肝損害、腎損害發生率分別為0.87%、1.45%；兩種不同規格的桂哌齊特在用藥人群間ADR發生率無顯著統計學差異。用藥者的年齡、用藥時長是5種ADR發生的共有高風險因素；罹患感染是血系ADR發生的危險因素；高血壓是腎損害ADR發生的影響因素。根據患者情況個體化調整用藥劑量是必要的，特別是對于有基礎腎病的患者。ADR關聯性評價時應考慮抗凝、調血脂等經常聯用藥物的共同作用；當桂哌齊特為非主要治療藥物時可優先停用并密切觀察患者情況。

實時追蹤連續三個月的自動監測研究中，入組患者1395例，血小板減少、貧血、白細胞減少、肝損害、腎損害的發生率分別為0.22%、0.43%、0.29%、0.65%、1.08%，與同期回顧性監測及前期大樣本監測數據一致[11]。多中心回顧性集中監測的上述指標發生率分別為0.20%、0.37%、0.41%、1.37%、0.82%，與前期大樣本監測數據比較一致[12]。值得一提的是實時追蹤監測期間各量化指標有異常變化趨勢45 例，其中最終進展為輕度ADR的10例，嚴重ADR 1例，占比29.73%，進展為ADR用時1 ～ 6 d不等；說明借助ADE-ASAS預警模式，提前確認潛在風險信號并及時干預處置，應該可以減少29.73%的ADR發生[11]。詳見表1。

表1 各量化指標模塊自動監測結果的橫向比較Tab 1 Horizontal comparison of automatic monitoring results of each quantitative index module

3.2 基于ADE-ASAS文本識別模塊的風險信號驗證

前期風險信號篩選顯示，自發報告中皮膚損害、過敏樣反應、過敏性休克均有出現。11 052例住院患者的信號驗證結果，共出現一般性皮膚損害ADR 15例，過敏樣反應2例，無過敏性休克病例。桂哌齊特引起皮膚類ADR和過敏樣反應的發生率分別為0.14%與0.018%，分別在偶見和罕見范圍[13]。

4 梳理研究全過程形成規范流程

回顧研究過程可以看出，本研究首先通過自發ADR 報告數據挖掘篩選風險信號；然后經過預實驗確定自動監測系統納入與排除條件配置后，開展回顧性自動監測研究驗證風險信號，組織哨點醫院開展多中心自動監測拓展驗證風險信號，并通過實時監測研究明確用藥風險防控效能，最終獲得桂哌齊特安全性評價研究結果。研究中借以展開數據挖掘的對象有兩個，分別是ADR自發報告及電子醫療信息，前者用于風險信號篩選，后者則是對風險信號進行驗證；而隨著ADE-ASAS 相關監測技術與模塊的不斷拓展完善，及數據源的遞次擴展而逐漸推進，在獲得精準參考數據同時，也逐漸形成了信號篩選-信號測試-信號驗證-拓展驗證的信息化主動監測規范流程，詳見圖2。

5 討論

5.1 大樣本藥物安全性評價研究提供了藥政監管可靠數據和建議

圖2 信息化主動監測規范流程Fig 2 Process specif i cation of information-based active monitoring

圍繞醫院HIS數據庫開展藥物評價，獲取基于大樣本真實世界證據（real world evidence，RWE）的研究結果，尤其適用于低發生率嚴重ADR 的藥物安全性評價，為上市后藥品監管提供科學參考。本研究獲取使用桂哌齊特患者8 種相關ADR 發生率及相關因素分析的結果，以大樣本RWE 驗證了文獻中報道的導致桂哌齊特國外撤市的嚴重粒細胞缺乏，很可能源于當時生產工藝局限所致氮氧化物雜質的推論，及規范用藥、個體化調整用量安全準則的適用性。而對比國家新藥上市五年再注冊前應提交安全性評價的規定，此藥國內上市近15 年未見大樣本安全性研究數據，進而導致相關安全性爭議時有波瀾。因此藥品監管關于新藥再注冊的安全性評價資料，極有必要是大樣本真實世界研究的結果。

5.2 借助信息化監測技術開展真實世界研究能夠快捷驗證自發報告風險信號

2016年12月7日美國會批準通過《21世紀治愈法案》，批準利用RWE取代傳統臨床試驗進行擴大適應證的研究，隨后歐洲多國衛生技術評估機構已廣泛認可RWE在確定新藥價值方面的重要性；2019年4月3日衛健委發文《關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》（簡稱《通知》），要求綜合利用藥品臨床實踐“真實世界”數據等資料進行定性、定量數據整合分析。傳統的ADR 主動監測工作費時費力，而利用計算機信息化手段、人工智能技術，能夠圍繞醫院HIS 中海量信息進行高效快準的數據挖掘。本研究借助ADE-ASAS 與醫院HIS 歷史數據庫對接開展藥物安全性評價，具有顯著的大樣本真實世界研究特色；研究前期的反復預實驗、因藥而異確定ADEASAS最佳設置條件與方案、多中心集中監測的前期培訓是研究順利的保證。研究結果回顧性和實時監測結果基本一致，說明ADE-ASAS的功能與穩定性較好；研究中借助數據挖掘技術次第開展信號篩選-信號測試-信號驗證-拓展驗證系列研究，并逐漸形成了有序的自動監測規范流程，也是《通知》要求利用不良反應監測、藥品臨床實踐“真實世界”數據資料開展藥品安全性定量分析的切實體現。

5.3 基于信息化監測的ADE-ASAS用于藥物評價研究具備高適用性

信息化ADR 監測軟件開發，要考慮能用、好用、有用，具體說就是考慮國情適應現狀、提供用者優良體驗、用之所獲體現價值，并通過持續應用不斷的進行適應性調整改進。我們基于觸發器原理和文本識別技術研發的ADE-ASAS，充分考慮臨床藥學工作者的需求和國內HIS各自獨立的現狀，使之既可回顧性研究、亦可實時監測預警，為藥學技術人員開展大樣本用藥人群真實世界藥物風險評價提供高效支撐工具，同時也能夠助力藥學監護，實現重點監測目標“止于未動”、“預防為主”的臨床用藥風險預警作用，避免發生或發展成嚴重ADR。ADE-ASAS 研發至今已近8 年，持續應用中不斷發現問題解決問題，從多個角度完成了應用效能和穩定性等功能驗證。本研究圍繞單個品種展開的一系列實施過程顯示，該系統獲得監測結果用時短，數據準確可溯源，多中心安裝使用順利，凸 顯其用于信息化藥物評價研究中高效率、低成本、精準化、可溯源的使用價值。

綜上，以專項課題實施為牽引，經過持續的完善、拓展、實踐，ADE-ASAS功能與穩定性日趨成熟，為藥物安全性評價“信號篩選-信號測試-信號驗證-拓展驗證”的遞進式數據挖掘研究模式提供高效率支持，以低成本投入獲得精準的大樣本真實世界藥物安全性數據，并逐漸形成了有序的自動監測規范流程。基于信息化監測技術的智能評價不僅可用于藥物安全性評價研究，為各級藥品監管決策提供科學依據，也可以支持一線臨床藥師實施重點品種監測和評估，實現ADE的實時預警與處置，提升藥學監護效能。