不伴有變應(yīng)性鼻炎小兒鼾癥序列治療后復(fù)發(fā)原因分析和再治療*

沈海龍 劉業(yè)海 里曉紅 馬燕 楊清 姚長(zhǎng)玉

小兒鼾癥即小兒阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠時(shí)發(fā)生上氣道萎陷后反復(fù)出現(xiàn)以呼吸暫停、低氧血癥和睡眠紊亂為特征的臨床綜合征[1，2]。小兒鼾癥的發(fā)病率約占健康兒童的1.2%～5.8%[3，4]。扁桃體和腺樣體肥大是小兒鼾癥的主要病因，本文所指的小兒鼾癥即指因腺樣體肥大伴或不伴有扁桃體肥大所致，不包括中樞性、顱面畸形等其他原因引起的小兒鼾癥。小兒鼾癥若不及時(shí)治療，會(huì)引起相當(dāng)大的危害，包括認(rèn)知和行為紊亂、全身和肺動(dòng)脈高壓、內(nèi)皮功能障礙，遺尿和發(fā)育障礙[6]。雖然國(guó)內(nèi)和國(guó)外的指南指出：如果小兒有腺樣體和扁桃體肥大，在沒有手術(shù)禁忌證的情況下，推薦手術(shù)治療作為一線治療方案，但手術(shù)也會(huì)帶來(lái)一系列的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，比如出血、術(shù)后呼吸不暢和麻醉意外等[7，8]。Bhattacharjee 等[9]的研究顯示：扁桃體和腺樣體切除術(shù)后只有157名兒童（27.2%）睡眠模式正常化。此外，125名兒童（21.6%）（扁桃體和腺樣體切除術(shù)）AT后AHI大于5/小時(shí)，仍處于OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。Tagaya等[10]指出中重度睡眠呼吸障礙患兒術(shù)后往往因腺樣體再次增生而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此對(duì)于小兒鼾癥患者行手術(shù)治療需要慎重考慮。我們根據(jù)臨床指南推薦用藥，結(jié)合自身的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，綜合使用小劑量激素、抗生素、組胺受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑，維生素D補(bǔ)充劑等治療小兒鼾癥。我們稱這一系列的綜合藥物治療為序列療法，經(jīng)過(guò)多年的臨床用藥，我們發(fā)現(xiàn)序列療法對(duì)不伴有變應(yīng)性鼻炎的小兒鼾癥有很好的治療效果[11]。但治療后有部分患兒復(fù)發(fā)，如何進(jìn)一步治療復(fù)發(fā)性的小兒鼾癥，成為我們研究的方向。經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，鹽酸左氧氟沙星滴眼液＋布地奈德吸入混懸液相混合（以下簡(jiǎn)稱氧布滴鼻液），用于滴鼻對(duì)治療復(fù)發(fā)的不伴有變應(yīng)性鼻炎的小兒鼾癥有很好的療效。

資料與方法

1 一般資料

2015年1月～2017年10月我院門診共收治小兒鼾癥患者1355例，所有患者的診斷均符合兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南草案(烏魯木齊)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)過(guò)序列治療后，我們進(jìn)一步隨訪，收集了35例復(fù)發(fā)病例,所有患者的監(jiān)護(hù)人均同意進(jìn)行復(fù)發(fā)后再治療并簽署知情同意書。其中男 20 例、女 15 例，年齡 2～12 歲,平均（7.0±2.83）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2～12歲的兒童；②在我科行序列治療有效后，睡覺打呼癥狀再次持續(xù)1個(gè)月以上；③扁桃體腫大不超過(guò)II度；④經(jīng)鼻咽側(cè)位片（A/N＞0.7）或纖維鼻咽鏡(堵塞后鼻孔＞75%)確診為病理性腺樣體肥大。有以下情況之一者應(yīng)予以排除：①有肝、心、腎或血液系統(tǒng)疾病；②排除鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大、難治性變應(yīng)性鼻炎、哮喘和鼻竇炎等其他影響呼吸的疾病；③治療前1月使用激素、減充血?jiǎng)┑葘?duì)治療產(chǎn)生干擾的藥物；④對(duì)治療藥物過(guò)敏或依從性差者。

2 治療方案

2.1 復(fù)發(fā)后再治療

所有復(fù)發(fā)病例均使用左西替利嗪、孟魯司特鈉、維生素D鈣咀嚼片及氧布滴鼻液治療2周，2周后無(wú)論有效與否，停用滴鼻液，繼續(xù)使用口服藥物，2周再評(píng)估，對(duì)無(wú)效病例再考慮行手術(shù)治療。

2.2 治療藥物及用法、用量

①孟魯司特鈉咀嚼片（商品名：順爾寧，杭州默沙東制藥有限公司）：2～5歲每早 1片（4mg）、6～12歲每早1片（5mg）。②左西替利嗪（商品名迪皿，重慶華邦制藥股份有限公司）：2～6 歲：2.5mg/d，6～12 歲5mg/d，睡前服用。③兒童維生素D鈣咀嚼片（商品名迪巧，美國(guó)安士制藥有限公司）：300mg/d，早餐后服用。

2.3 氧布滴鼻液

即左氧氟沙星滴眼液1支（商品名朗悅，北京利祥制藥有限公司，5ml/支）＋吸入用布地奈德混懸液（商品名普米克令舒，阿斯利康制藥有限公司，2ml/支）1支相互混合配制而成。滴藥前把鼻涕盡量擤干凈，患兒仰臥于床上，肩上墊一個(gè)軟枕，頭盡量后仰，使鼻腔低于口咽部，鼻孔朝上，然后滴藥。2～6歲兒童每日3次，每次每個(gè)鼻孔2滴；6～12歲兒童每日3次，每次每個(gè)鼻孔3滴，滴藥后應(yīng)保持原體位 10～15min。

3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

3.1 患者的癥狀評(píng)分根據(jù)Bitar MA的家長(zhǎng)問卷[12]獲得，記錄患兒復(fù)發(fā)時(shí)，治療2周后，治療4周后的臨床癥狀得分。即記錄張口呼吸、睡覺打呼、睡眠不安、頻繁的覺醒（至少3次因呼吸不適或困難）、睡覺憋氣這五項(xiàng)評(píng)分，符合癥狀記為1分，不符合記為0分，記錄總分。調(diào)查表由患兒家長(zhǎng)根據(jù)患兒是否具有相關(guān)癥狀回答，并由同一經(jīng)治醫(yī)生記錄。經(jīng)治療后，臨床癥狀得分降低2分記為有效；降低＜2分記為無(wú)效。

3.2 患兒的營(yíng)養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)符合王衛(wèi)平主編的第8版兒科學(xué)關(guān)于營(yíng)養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，復(fù)發(fā)時(shí)，治療2周后，治療4周后的臨床癥狀得分差別采用Friedman M檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Bonferroni法進(jìn)行三組之間的兩兩比較，采用Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行每?jī)山M之間的具體比較。

結(jié)果

1 2015年1月～2017年10月治療不伴有變應(yīng)性鼻炎小兒鼾癥1355例，35例在序列治療后不同時(shí)間復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為3個(gè)月～1年，復(fù)發(fā)率為2.583%（35/1355），復(fù)發(fā)原因主要是上呼吸道感染史和營(yíng)養(yǎng)不良，其中序列治療后有上呼吸道感染史35例，占100%（35/35）；營(yíng)養(yǎng)不良 30 例，占 85.71%（30/35）。治療2周后，總有效率80.00%（28/35）；治療4周后，總有效率91.43%（32/35）；三組臨床癥狀得分?jǐn)?shù)據(jù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=62.581，P＜0.001）（見表1）。進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較（見表2）：每?jī)山M之間的得分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3例患兒經(jīng)過(guò)復(fù)發(fā)后再治療癥狀仍無(wú)明顯改善，進(jìn)行了扁桃體伴腺樣體切除的手術(shù)治療，術(shù)后隨訪效果好。

表1 復(fù)發(fā)時(shí)、治療2周后、治療4周后的臨床癥狀得分及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（例，%）

2 bonferroni法進(jìn)行三個(gè)時(shí)間段的兩兩比較，見表2。

表2 bonferroni法進(jìn)行三個(gè)時(shí)間段的兩兩比較

討論

1 不伴有變應(yīng)性鼻炎小兒鼾癥序列治療后復(fù)發(fā)原因分析

同期治療1355例不伴有變應(yīng)性鼻炎小兒鼾癥，隨訪1年以評(píng)估遠(yuǎn)期療效，35例在序列治療后不同時(shí)間復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為3個(gè)月～1年，復(fù)發(fā)率為2.583%（35/1355），對(duì)復(fù)發(fā)病例再治療后，32例有效。最終只有3例接受扁桃體和腺樣體手術(shù)。35例復(fù)發(fā)病例中有上呼吸道感染史35例，占100%（35/35）；營(yíng)養(yǎng)不良 30 例，占 85.71%（30/35）。國(guó)外一些研究證實(shí)[14，15]：腺樣體肥大患兒的腺樣體黏膜表面可見炎癥細(xì)胞因子增多，鼻及咽喉部黏膜炎癥可能是導(dǎo)致局部淋巴組織增生的機(jī)制。反復(fù)的上呼吸道感染，再次刺激了腺體組織的增生,為序列治療后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素。營(yíng)養(yǎng)不良患兒，特別是生長(zhǎng)遲緩的患兒普遍缺乏維生素[16]。因此，營(yíng)養(yǎng)不良患者引起序列治療后與患者免疫力低下及維生素D缺乏相關(guān)。其中維生素D缺乏引起小兒鼾癥序列治療后復(fù)發(fā)的機(jī)制可能為：低水平的VitD可使外周T淋巴細(xì)胞總數(shù)及Th細(xì)胞百分比明顯下降，引起細(xì)胞免疫和體液免疫功能下降，從而導(dǎo)致上氣道免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，引起炎癥反應(yīng)，增加上呼吸道感染，從而引起扁桃體和腺樣體再次增生。有調(diào)查顯示低血25-維生素D水平與上呼吸道感染的發(fā)生具有獨(dú)立相關(guān)性[17]。因此維生素D缺乏與反復(fù)上呼吸道感染互相影響，成為不伴有變應(yīng)性小兒鼾癥序列治療后復(fù)發(fā)的主要因素。

2 基礎(chǔ)用藥的合理性

2.1 Gominak等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，鼾癥兒童血清25(OH)D水平明顯低于正常兒童25(OH)D水平，這證實(shí)了小兒鼾癥患兒體內(nèi)存在維生素D的缺乏。補(bǔ)充維生素D可以改善部分患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，同時(shí)也降低了兒童上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)[19]，對(duì)小兒鼾癥再次復(fù)發(fā)有預(yù)防作用。氧布滴鼻液中含有激素成分，加用維生素D可以抵消激素的絕大多數(shù)副作用[20]。

2.2 Goldbart[21]研究出在睡眠障礙兒童中的炎癥反應(yīng)中，離不開白三烯的表達(dá)和調(diào)節(jié)，腺樣體和扁桃體都存在白三烯受體的過(guò)度表達(dá)。一項(xiàng)雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)比較了口服孟魯司特鈉與安慰劑對(duì)兒童睡眠呼吸障礙的治療，結(jié)果16周后孟魯司特鈉組阻塞性AHI顯著減少，而安慰劑組無(wú)變化[22]。孟魯司特鈉是有效的選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，進(jìn)而抑制白三烯引發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、緩解鼻塞等臨床癥狀。左西替利嗪是第三代抗組胺藥，抗組胺藥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的與H1受體結(jié)合而阻斷組胺的生物學(xué)效應(yīng)，拮抗肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制呼吸道的炎癥反應(yīng)，減輕局部充血水腫。抗組胺藥與白三烯受體阻滯劑的合理配搭使用可加強(qiáng)局部抗炎作用較使用激素更利于控制腺樣體肥大[23]。

2.3 氧布治療的創(chuàng)新性

國(guó)內(nèi)外關(guān)于鼻噴霧劑對(duì)腺樣體肥大治療的研究數(shù)不勝數(shù)，滴鼻劑相比鼻噴霧劑能更好的在鼻腔腔隙中擴(kuò)散和更快到達(dá)鼻咽部。Demirhan H等[24]的研究顯示，滴鼻劑治療8周后，76%的小兒鼾癥兒童避免了手術(shù)治療。兒童腺樣體組織中存在糖皮質(zhì)激素受體亞型表達(dá)，GR-αmRNA的高表達(dá)提示糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童腺樣體肥大導(dǎo)致的OSAHS有治療價(jià)值[25]。氧布滴鼻液是抗生素與激素的混合液，一方面直接殺滅隱藏在腺樣體表面的細(xì)菌[26]，一方面通過(guò)與腺樣體組織中的激素受體相結(jié)合，破壞淋巴細(xì)胞，降低鼻腔及鼻咽部炎癥反應(yīng)，減輕腺樣體的炎性肥大。布地奈德混懸液是目前通過(guò)FDA認(rèn)證的局部應(yīng)用類型糖皮質(zhì)激素，其抗炎效應(yīng)是地塞米松980倍[27]，因此采用布地奈德具有更好的局部抗炎作用。局部鼻內(nèi)用藥多為鼻咽黏膜吸收，少量吸收入血的藥物經(jīng)肝臟可迅速滅活，降低了激素和抗生素全身生物利用度，提高藥物使用的安全、可靠性。氧布滴鼻液是作者研究團(tuán)隊(duì)的一大創(chuàng)新，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)氧布滴鼻液用于小兒鼾癥治療的報(bào)道。

綜上所述，對(duì)于不伴有變應(yīng)性鼻炎的小兒鼾癥患者，我科的序列療法近期和遠(yuǎn)期療效顯著，治療有效的患者后期應(yīng)預(yù)防上呼吸道感染以及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充維生素D制劑。對(duì)于少數(shù)治療后復(fù)發(fā)的病例可以進(jìn)行再治療，效果不佳時(shí)再考慮手術(shù)治療。