基于量表得分的最小臨床重要性差值(MCID)制定方法*

薛紅紅 楊 錚 萬崇華△ 許清安 許傳志 陳 瑩

20世紀(jì)20年代，問卷測量作為一種新的測評工具在國外興起，隨后在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。問卷測量結(jié)果是一個綜合性的指標(biāo)，相較于臨床客觀指標(biāo)能夠更全面、多維度地反映出被調(diào)查者的綜合健康狀態(tài)。但由于問卷測量結(jié)果的大小常常反映被調(diào)查者主觀感受，缺乏客觀性，問卷測量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義并不代表在臨床上也有實際的意義。越來越多的學(xué)者認(rèn)識到僅根據(jù)治療前后量表得分差異的假設(shè)檢驗P值來判斷療效是不科學(xué)的，只要樣本例數(shù)足夠大，P值一般都會顯示統(tǒng)計學(xué)意義，但并不能說明有臨床意義。因此，量表應(yīng)用中的一個關(guān)鍵問題是得分要改變多少才具有臨床意義。1987年，最小臨床重要性差值(minimal clinically important differences，MCID)的概念首次被提出，隨后加拿大學(xué)者Jaeschke R等人對其進(jìn)行定義，認(rèn)為MCID是在不考慮副作用和成本的前提下，被病人認(rèn)可的最小問卷維度得分變化值[1-2]。以不同的角度最小臨床重要性差值主要可分為三類。以Jaeschke R、Guyatt等人為主的最小顯著變化值(minimal important difference,MID)，強(qiáng)調(diào)MID是可觀察到的最小的變化，無論被調(diào)查者是改善還是惡化[3-5]；其二是最小可測變化值(smallest detectable difference,SDD,也記作minimal detectable change,MDC)：指在一定置信度的前提下，結(jié)合評價工具測量誤差所確定的最小可測變化；其三是充分重要變化值(sufficient important difference,SID)：其主要目的是為克服最小臨床意義變化值的不足,指在考慮成本和副作用后確定的病人最小受益值。

MICD是統(tǒng)計和臨床建立關(guān)系的橋梁，其重要性不言而喻。如何制定合理可信的MCID值成為學(xué)者研究的熱點。傳統(tǒng)方法主要有2種，包括效標(biāo)法(anchor-based methods)，又稱錨法，以及分布法(distribution-based methods)。傳統(tǒng)方法雖有其優(yōu)勢，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在使用過程中其缺點與局限性也逐漸暴露出來。近年來，不斷有新的方法被提出，如：基于錨的MIC分配法、線性回歸模型和logistic回歸模型等。本文將對已有方法尤其是近年來新出現(xiàn)的方法如何應(yīng)用進(jìn)行較詳細(xì)的介紹，為量表(問卷)MCID的制定等問題提供依據(jù)和參考，并通過住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實例分析，比較不同方法下MCID值的大小。

MCID制定方法及步驟

1.效標(biāo)法(錨法)

效標(biāo)法是由1993年美國學(xué)者Lydick等人提出，又名錨法，其原理是通過檢驗量表與另一獨(dú)立測量工具評分或其他指標(biāo)的關(guān)系來闡明該量表評分改變的含義。可分為2個步驟：首先選擇一個恰當(dāng)?shù)腻^并報告錨與檢驗量表的相關(guān)系數(shù)；其次計算干預(yù)前后在錨選項上至少相差一個等級的患者的問卷得分差值，若差值服從正態(tài)分布，則以差值的均值作為MCID，若差值服從偏態(tài)分布，則以其中位數(shù)為MCID[6]。

錨的性質(zhì)可分為客觀錨和主觀錨(又可分為患者和專家評價2種類型)。錨的種類有橫斷面錨和縱向錨。橫斷面錨與時間無關(guān)，一般用于完全隨機(jī)設(shè)計；縱向錨與時間有關(guān)，一般適用于自身配對設(shè)計或重復(fù)測量設(shè)計。以錨為基礎(chǔ)的方法關(guān)鍵是要尋找適宜的錨。沒有很好的錨時，可以在測定的問卷中另外加入一個或幾個特定的條目，并以此作為總體評價的一個標(biāo)準(zhǔn)(錨)，調(diào)查錨得分變化與所測量得分變化的關(guān)系。

2.分布法

分布法是根據(jù)觀察到的評分變化分布情況估計MCID，其分布變異情況可以采用幾個效應(yīng)統(tǒng)計指標(biāo)，有明確的計算公式并將測量誤差納入計算。如標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、效應(yīng)尺度(ES)、測量標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)、標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)均數(shù)(SRM)等[7-10]。當(dāng)不能用錨法時，可采用分布法。分布法的MCID計算公式及指標(biāo)見表1。

3.基于錨的MIC分配法(anchor-based MIC distribution)

2007年de Vet HC等[11]借助ROC曲線提出了可視化的基于錨的MIC分配方法。其核心在于選擇一個恰當(dāng)?shù)腻^并以其為分類的金標(biāo)準(zhǔn)，以干預(yù)前后被調(diào)查者問卷評分的改變值作為試驗分類方法，尋找靈敏度與特異度都最佳的改變值作為MCID(MIC)。應(yīng)用的具體步驟如下：

表1 分布法指標(biāo)匯總

(1)基于錨分組：以SF-36中條目q1為錨，若患者治療后相較于治療前在錨問題的選項上正向改變至少一個等級，則歸為“改善組”。若患者治療前后在錨問題的選項上未改變，則歸為“無變化組”。若患者治療后相較于治療前在錨問題的答案上反向改變至少一個等級，則歸為“惡化組”。根據(jù)患者治療前后在錨條目的選項上的變化情況對其進(jìn)行歸類，稱為錨分組。

(2)分布圖繪制：計算3種不同分類中被調(diào)查者兩次問卷測量分?jǐn)?shù)的變化值(dchange)，并分別繪制dchange的頻率分布圖(以百分?jǐn)?shù)表示)。

(3)明確研究目的：若要制定最小臨床重要性改善值，將“無變化”組分布圖的95%上限值定義為有較大改善值(MIC)，其計算公式：MIC=Meanchange+1.645SDchange。(注：95%上限值在ROC曲線中特異度為95%；1.645對應(yīng)5%面積(單側(cè)))。

(4)ROC曲線的構(gòu)建：以無變化組分布圖的最小值與95%上限值為取值范圍，確定組距、截斷點。以的錨分組為金標(biāo)準(zhǔn)，以不同截斷點分別為試驗分類方法，計算每個截斷點的靈敏度和1-特異度。1-特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)進(jìn)行描點，形成ROC曲線。

(5)選擇ROC曲線中最左上角的點(Youden指數(shù)最大的點)作為截斷點值，即為最佳分類閾值(MIC值)。

4.響應(yīng)累計分布函數(shù)(cumulative distribution function of responses,CDF)

2013年Wyrwich等[12]代表國際生命質(zhì)量研究會ISOQOL顧問委員會推薦了利用響應(yīng)累計分布函數(shù)CDF來制定MCID。如圖1為一條累積分布曲線圖，累積分布函數(shù)能完整描述一個實隨機(jī)變量X的概率分布。若以X軸為干預(yù)前后問卷得分的變化值(dchange)，從左到右依次增大，Y軸為概率值，對任意變化值x，累積分布函數(shù)定義為F(x)=P(Xx)，即x對應(yīng)的y值等于所有小于等于x的值出現(xiàn)概率之和。

圖1 累積分布曲線圖

2018年Cheryl等人[13]在文獻(xiàn)中，表明響應(yīng)值的定義是能夠識別被調(diào)查者干預(yù)前后臨床結(jié)果評估(COA)變化值中有意義的變化值。響應(yīng)值的確定方法有：基于錨的經(jīng)驗累積分布函數(shù)、判別分析、錨法。響應(yīng)累積分布函數(shù)制定MCID應(yīng)滿足：(1)一個合理的研究設(shè)計(錨與COA同時使用)；(2)至少選擇一個恰當(dāng)?shù)腻^(錨與COA的結(jié)構(gòu)必須一致)；(3)報告錨與臨床結(jié)果評估(COA)變化值的相關(guān)系數(shù)r。

5.多元線性回歸模型法

2017年Angst等[14]提出了借助多元線性回歸模型制定MCID的方法，可以調(diào)整潛在的混雜因素；其原理是以干預(yù)前后被調(diào)查問卷得分改變量(dchange)為因變量，以年齡、性別、基線得分、組別等混雜因素為自變量，對dchange擬合多元線性回歸模型，對配對縱向隊列研究其多元回歸模型的具體構(gòu)建步驟如下：

(1)分組：若患者治療后相較于治療前在過渡問題的選項上正向改變至少一個等級，則歸為“改善組”。若患者治療前后在過渡問題的選項上未改變，則歸為“無變化組”。若患者治療后相較于治療前在過渡問題的答案上反向改變至少一個等級，則歸為“惡化組”[15-16]。

(2)確定研究對象組：例如過渡問題“今天(隨訪時)與基線相比，你的健康狀況如何”，其選項為：1.好了很多，2.好了一些，3.沒變化，4.差了一些，5.差了很多。若要制定最小臨床重要改善值，則以選擇“好了一些”和“沒變化”這兩組患者為研究對象。

(3)模型構(gòu)建：對分組因素進(jìn)行賦值(例：沒變化=0、好了一些=1)，以組別、性別、年齡、基線等混雜因素為自變量，以“dchange”為因變量，構(gòu)建多元線性回歸模型。

(4)MCID值：采用SPSS軟件構(gòu)建多元線性回歸模型并輸出其預(yù)測值的均值，預(yù)測值的均值即為最小臨床重要改善值，也可計算其95%可信區(qū)間。

6.其他方法

除上述方法外，還可以采取專家意見法和文獻(xiàn)分析法來制定MCID。專家意見法是根據(jù)專家的意見來確定最小臨床意義變化值,常用技術(shù)是Delphi法。因其依賴專家的主觀判斷,不能較好地反映病人的觀點。Brozek等認(rèn)為在確定以病人為主的最小臨床意義變化值時，專家意見法只能作為輔助。根據(jù)已有文獻(xiàn)，Revicki等將meta分析作為確定最小臨床意義變化值的一種方法，他們認(rèn)為臨床試驗證據(jù)的不斷積累為確定最小臨床意義最小值提供豐富的、有價值的信息。文獻(xiàn)分析法依賴于已有文獻(xiàn),在確定最小臨床意義變化值時只能起輔助作用[17,7]。也有一些學(xué)者探討了幾種方法結(jié)合制定MCID。如選擇多個錨計算其均值，也可見以計算分步法中不同指標(biāo)下的MCID值，再求其均值等方法。表2對已有方法的優(yōu)缺點及使用環(huán)境進(jìn)行了總結(jié)。

表2 常見MCID制定方法基本特征

通過上述總結(jié)，可以看出錨法與分布法作為廣泛使用的方法，不限研究的設(shè)計類型。分布法有好幾種指標(biāo)且易受樣本量的影響，不同的指標(biāo)又有不同的參數(shù)可選。本研究采用了一個實例(詳見實例分析中的表3)，探討以錨為參照，觀察分布法中各種方法對應(yīng)MCID的變化，結(jié)論為：當(dāng)找不到合適的效標(biāo)時，建議首選分布法中1.96SEM法或SRM=0.8時對應(yīng)的MCID，其次考慮ES(0.5)法。

實例分析

1.對象資料

本研究是對已有的研究數(shù)據(jù)為實例進(jìn)行分析。已有數(shù)據(jù)來源于自身配對的實驗設(shè)計，以昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對象，采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生命質(zhì)量量表QLICD-SLE(V2.0)、SF-36中條目(總的來講您的健康狀況是：1.非常好；2.很好；3.好；4.一般；5.差)為錨，對住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行三次調(diào)查，分別在患者入院當(dāng)天、入院第二天、干預(yù)后出院前一天。QLICD-SLE(V2.0)量表包含生理、心理、社會功能、疾病特征四個領(lǐng)域，共計47個條目。x0表示被調(diào)查者的基線評分(入院當(dāng)天)，x1表示被調(diào)查者干預(yù)后評分(出院前一天)，d為同一個患者兩次測量得分標(biāo)準(zhǔn)化后的差值。

2.結(jié)果

(1)基本情況

研究共計調(diào)查系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者143例；其中女性132例(92.3%)、男性11例(7.7%)；患者的年齡主要集中在30～40歲，約占40%；回收有效問卷102例(71.3%)。PROISCD-SLE V1.0量表的重測信度系數(shù)r為0.903，錨得分(第一次)與患者基線得分的相關(guān)系數(shù)0.43。由于d值為患者兩次問卷評分差值(X1-X0)，既有正值也有負(fù)值，其標(biāo)準(zhǔn)差是9.96，均數(shù)是1.16。調(diào)查對象中有70例患者在干預(yù)前后在錨條目的選項上的結(jié)果未發(fā)生變化，其對應(yīng)的量表得分差值的均值為0.36，標(biāo)準(zhǔn)差為8.32。被調(diào)查者第一次問卷評分的均數(shù)是67.6，標(biāo)準(zhǔn)差是13.27；第三次問卷評分的均數(shù)是68.8，標(biāo)準(zhǔn)差是12.67。

(2)MCID值

通過不同的方法得出的MCID值具體結(jié)果見表3。其中ES、SRM、RS均以0.2為小效應(yīng)，0.5為中等效應(yīng)，0.8為大效應(yīng)[18]。基于錨的MIC分布法MCID值對應(yīng)的敏感度0.63，特異度為0.66。通過比較分布法中不同指標(biāo)下MCID值與錨法對應(yīng)的MCID值，可看出SEM法中X=1.96時對應(yīng)的MCID值與SRM=0.8時最為接近。SEM法中X=1時的MCID(4.11)與ROC曲線法中的4.26最為接近。當(dāng)ES=0.5對應(yīng)的MCID值(6.63)與多元線性回歸(6.71)以及錨法(6.69)最為接近。

表3 不同方法的MCID值

討 論

根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)[19-32]在慢性病領(lǐng)域中，常選用傳統(tǒng)方法中的錨法、分布法制定MCID值。錨法中常見以SF-36、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)等國際公認(rèn)的綜合量表為錨；也可見選用兩種錨，求其均值作為MCID。分布法是用統(tǒng)計學(xué)的指標(biāo)估計MCID值，常用于自身配對的實驗設(shè)計或治療組和對照組在某一時間點或更多時間點的比較。也可見綜合錨法與分布法，取其最大值、最小值，最終以最大值與最小值和的均值作為MCID，以減小統(tǒng)計誤差[33-34]。2017年Angst等人將統(tǒng)計中P值得概念引入MCID計算中，得出ES、SRM更適用于配對設(shè)計資料，ES的取值在0.3～0.5之間，可用于MCID的粗略估計[8]。我國學(xué)者許清安等人[35]采用SPSS模擬的手段，分析了ES法、SEM法、RCI法的應(yīng)用條件并對其適用范圍提出了建議。本文通過自身配對的實例分析，發(fā)現(xiàn)錨法與1.96SEM法得出的MCID最為接近，建議當(dāng)找不到合適錨的情況下，首選1.96SEM法或SRM為0.8時對應(yīng)的MCID值，其次考慮ES(0.5)法。

近年來在方法學(xué)研究上，以研究最小臨床重要性改善值為主；基于錨的MIC分配法利用ROC曲線制定MCID相較于傳統(tǒng)的方法使其靈敏度、特異度可視化，而且具有較好的穩(wěn)定性[8]，適用范圍較廣；Turner等[36]通過一個實例表明，利用整個隊列的數(shù)據(jù)與ROC曲線制定MCID能有效提高M(jìn)CID準(zhǔn)確性。在縱向隊列研究中多元線性回歸模型能夠有效控制混雜因素對MCID的影響，并且能夠識別出對MCID影響最大的混雜因素[11]。響應(yīng)累積分布函數(shù)制定MCID作為一種新的方法已被學(xué)者對其理論概況進(jìn)行探討，但未見實例報道。

如今MCID如何體現(xiàn)出個體差異成為人們關(guān)注的熱點。2010年Henrica等人[37]提出ROC曲線法計算的MCID的95%可信區(qū)間等方法可用來量化其用于單個患者時的不確定性。2013年Linda等[38]提出以置信區(qū)間估計MCID的范圍時，如果置信區(qū)間跨入由MCID定義的臨床無差異區(qū)域，則無法建立治療方案對結(jié)果的影響(正面或負(fù)面)，不能只依靠值或95%CI計算MCID的取值范圍，必須結(jié)合臨床實際情況得出合理的結(jié)論。