傳染病疫情初期病死率及危險因素的估計模型*

侯雅文 陳慧林 陳 征△

【提 要】 目的 研究傳染性疾病致命性參數(shù)病死率的估計，特別是有多個風險因素存在時，不同分組下的病死率估計以及風險因素篩選問題。方法 基于競爭風險理論建立病死率估計回歸模型，通過輪廓似然等技術(shù)估計模型參數(shù)。結(jié)果 將該回歸模型應(yīng)用于2013年H7N9禽流感數(shù)據(jù)分析，估計不同風險因素下的病死率，并通過BICcr準則發(fā)現(xiàn)性別間沒有差異，而高年齡(60歲為界)組是一個有意義的風險因素。結(jié)論 本文介紹的病死率估計回歸模型除了可以直接估計病死率值外，也能進行相關(guān)風險因素的甄別。

近十幾年，SARS、甲型H1N1流感、人感染H7N9禽流感和埃博拉等，新型或再發(fā)嚴重傳染病對全球社會產(chǎn)生嚴重影響。在傳染病爆發(fā)的初期，公眾和管理者迫切需要知道的問題是：這種疾病是否嚴重？哪類人群被傳染后危險性更大？等等。對于像上述大范圍流行的傳染病，體現(xiàn)它們致命程度最直接的一個數(shù)量指標就是病死率(case fatality risk)[1-2]。哪些人群是易感人群或者患病后危險性更大，通過對影響病死率的危險因素(協(xié)變量)的分析均可發(fā)現(xiàn)[3]。當像SARS、H7N9這樣的傳染性疾病處在疫情的初期時，我們對它幾乎一無所知，但如果能根據(jù)有限的不完整數(shù)據(jù)，去評估它的病死率及其危險因素，可為公共安全策略的制定、醫(yī)療救治工作的調(diào)整以及衛(wèi)生資源的分配等提供有力的科學信息和幫助，從而及時、有效地控制疫情的發(fā)展。

在疫情初期病死率的研究中，根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同將方法分為兩大類，一種是基于匯總數(shù)據(jù)，朱亞楠[4]和Lu[2]對該類方法進行了系統(tǒng)的綜合分析，此類方法的優(yōu)點之一是數(shù)據(jù)獲得快捷、簡單，結(jié)果估計也較精確，但無法發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的危險因素。另外一種是包含患者生存時間、一些協(xié)變量(在這里可作為疾病的危險因素處理)的個體數(shù)據(jù)(individual data)，如Jewell等的研究[5-6]，但它們均未將協(xié)變量直接納入到模型中。本研究根據(jù)陳征[7]和韓棟[8]的方法，基于個體型數(shù)據(jù)，將協(xié)變量納入模型，給出一種帶有協(xié)變量的病死率估計回歸模型。

估計模型

假設(shè)H7N9患者在某個時間點t有三種可能的結(jié)果：由H7N9導致死亡、治愈康復和繼續(xù)接受治療(持續(xù)發(fā)病中)。其中，死亡和治愈可以被考慮作為兩個競爭風險(competing risks)型終點事件[10]，而繼續(xù)接受治療的患者可以被當做右刪失。令J是一個二元隨機變量：J=1表示死亡和J=2表示治愈。Tj(≥0),j=1或2，指直到j(luò)型終點事件發(fā)生的生存時間，C為右刪失時間，則T=min(T1,T2,C)被定義為生存時間。對于個體型數(shù)據(jù)，假定每日的記錄為一個結(jié)點，則本研究將組建一個離散的生存時間模型。令ti為離散的生存時間，t1

在時間點t的總生存率和第j型風險率函數(shù)分別被定義為S(t,Z)=Pr(T≥t|Z)和

hj(t,Z)=Pr(T=t,J=j|T≥t,Z)，j=1,2,

(1)

H(t,Z)=h2(t,Z)/h1(t,Z)

(2)

根據(jù)Chen[9]、Lam[10]和Tuite[6]等的研究，假如比率H(t,Z)是一個與時間獨立的量，也就是H(t,Z)≡H(Z)，然后帶有協(xié)變量的病死率計算式可寫為p1(Z)=(1+H(Z))-1。

數(shù)式(1)對應(yīng)的原因別風險率回歸模型為：

(3)

對于進入觀察的每一名患者(如第k個患者)，都有以下信息被記錄：(τk,δk,jk,Zk), 其中τk表示從進入觀察到事件或右刪失發(fā)生的時間；jk表示事件的類型或右刪失(jk=1為死亡，2為康復，0為右刪失)；Zk表示協(xié)變量向量；令δ1k=I[jk=1],δ2k=I[jk=2]，這里假如“[ ]”內(nèi)為真時，I[ ]值為1，否則為0。第k個患者的似然Lk是：假如jk=j≠ 0，Lk=fj(τk,Zk)，假如jk= 0，Lk=S(τk,Zk)，然后總的似然L為：

改變累乘的方式，由患者個體k(k= 1, 2, …,n)到離散時間i(i= 1, 2, …,s)，

其中Rji={k|τk=ti,δjk=1}表示在ti時刻發(fā)生j型終點事件的個體集合，Ri表示在ti時刻被觀察個體(at risk)的集合，Δji表示Rji中的患者個數(shù),j=1,2,i=1,…,s。

將h10(ti)記為h10i，然后有

(4)

為了方便計算，令β0=logH0，然后

實例分析

利用上述模型分析2013年春季在中國大陸爆發(fā)的人感染H7N9禽流感，本研究收集到疫情初期，經(jīng)過確診的103例患者生存數(shù)據(jù)，包含年齡和性別信息(表1)，截止2013年5月22日由H7N9禽流感導致死亡者數(shù)為23例，治愈者數(shù)為30例，其余50例繼續(xù)接受治療，即右刪失(刪失率48.54%)。首先，將年齡和性別兩個風險因素同時納入模型得到四個分組的病死率估計值(表2)；其次，通過競爭風險下的BIC(BICcr)準則[11]對兩個變量篩選后，只保留年齡分組；最后，僅對年齡作分析，得到兩個年齡組分別的病死率估計值(表3)，發(fā)現(xiàn)相對年齡大于60歲是一個危險因素。

表1 H7N9患者的年齡和性別基本信息

表2 同時納入年齡和性別的協(xié)變量病死率估計值

表3 僅納入年齡的病死率估計值

討 論

無論是前面介紹的基于匯總數(shù)據(jù)還是個體性數(shù)據(jù)的病死率估計方法，均是針對一個總?cè)巳旱摹１娝苤词故峭粋€疫情，不同的人群(比如年齡)的病死率也可能不同，若只是拿總體的一個數(shù)值來衡量未必能準確反映疫情狀況，另外鑒別或找出有意義的風險因素也是重要的研究任務(wù)。針對H7N9的疫情數(shù)據(jù)分析，結(jié)合BICcr準則和本文的方法發(fā)現(xiàn)性別因素對病死率的結(jié)果影響不大，而年齡因素對病死率的結(jié)果有較大的影響(小于60歲病死率大于30%，而大于等于60歲病死率高于60%)。該結(jié)果說明疫情策略制定時，不能只是根據(jù)一個整體的病死率來采取相同的措施，應(yīng)該針對不同的人群采取不同的措施，達到方案最優(yōu)化，避免造成資源的浪費以及不必要的人員傷害。表3中不同協(xié)變量下的病死率95%可信區(qū)間(CI)范圍較大，其原因可能是由于本實例分析中樣本量較小以及在計算95%CI時假設(shè)服從正態(tài)分布進行求解的。