氯吡格雷對(duì)急性腦梗死合并糖尿病患者療效及血清血管活性因子、血小板活化參數(shù)的影響

王珊珊

(天津市職業(yè)病防治院 天津市工人醫(yī)院，天津300011)

急性腦梗死(ACI)是臨床常見(jiàn)的缺血性腦血管疾病，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等血管活性因子在ACI發(fā)生發(fā)展中起重要作用。糖尿病患者機(jī)體糖脂代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮受損嚴(yán)重，是發(fā)生ACI的高危人群[1]。血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa與凝血酶、膠原結(jié)合，激活血小板活化和凝血過(guò)程，促進(jìn)纖維蛋白原與血小板結(jié)合而轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，導(dǎo)致血栓形成[2]。 由于血小板活化、異常聚集在ACI的發(fā)生和進(jìn)展中具有關(guān)鍵性作用，積極抗血小板治療有助于預(yù)防血栓形成，阻止病情進(jìn)展[3]。氯吡格雷是一種新型抗血小板藥物，屬于血小板腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗藥，可選擇性地抑制ADP與血小板受體結(jié)合，阻止ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化，降低纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露，進(jìn)而抑制血小板異常聚集[4]。有研究認(rèn)為，糖尿病患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可能影響氯吡格雷的抗血小板活性。因此，氯吡格雷用于糖尿病所致ACI的療效如何，尚不明確。2016年3月～2018年3月，我們觀察了氯吡格雷治療ACI合并糖尿病患者的效果及其對(duì)血管活性因子、血小板活化參數(shù)的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集天津市職業(yè)病防治院同期收治的ACI合并糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010年版》[5]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③腦梗死24 h內(nèi)入院治療；④入院后經(jīng)CT、MRI檢查確診梗死病灶的位置及大小。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙；②伴有上消化道活動(dòng)性出血；③免疫系統(tǒng)疾病；④甲狀腺功能疾病；⑤腦出血性疾病；⑥短暫性腦缺血發(fā)作。選取符合標(biāo)準(zhǔn)的患者110例，采用隨機(jī)分組方式分為觀察組和對(duì)照組各55例。觀察組男35例、女20例，年齡(64.6±8.2)歲；合并高血壓38例、糖尿病55例、血脂異常23例、冠心病9例，吸煙27例；入院時(shí)GCS評(píng)分(8.85±0.85)分，其中梗死病灶體積<5 cm316例、5～10 cm324例、≥10 cm315例。對(duì)照組男32例、女23例，年齡(62.9±8.8)歲；合并高血壓32例、糖尿病55例、血脂異常25例、冠心病7例，吸煙25例；入院時(shí)GCS評(píng)分(8.89±0.94)分，其中梗死病灶體積<5 cm312例、5～10 cm330例、≥10 cm313例。兩組臨床資料具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療措施，包括吸氧、脫水降低顱內(nèi)壓、溶栓、降糖、調(diào)脂、控制血壓、擴(kuò)張血管、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療，并給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg/d頓服。觀察組同時(shí)給予氯吡格雷(賽諾菲安萬(wàn)特杭州制藥有限公司)75 mg/d頓服。

1.3 血清血管活性因子、血小板活化參數(shù)檢測(cè)方法 分別于治療前、治療1周后，抽取患者空腹肘靜脈血。取一份血標(biāo)本，3 500 r/min離心10 min，取血清；采用意大利AZXM11-Alisei全自動(dòng)酶標(biāo)儀以ELISA法檢測(cè)血清血管活性因子VEGF、MMP-9、AngⅡ，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物制劑有限公司。另取一份血標(biāo)本，采用美國(guó)Coulter Beckman EPICSXL流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板活化參數(shù)CD63、CD62P，以EXPO-analysis軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果以熒光密度(%)表示。

1.4 臨床療效及不良反應(yīng)觀察方法 分別于治療前及治療2周時(shí)，采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況；分別于治療前及治療3個(gè)月時(shí)，采用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力。治療過(guò)程中，觀察并記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清血管活性因子水平比較 治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、AngⅡ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療1周后，觀察組血清MMP-9、AngⅡ水平低于對(duì)照組而VEGF水平高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清VEGF、MMP-9、AngⅡ水平比較

2.2 兩組血小板活化參數(shù)比較 治療前，兩組CD63、CD62P水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療1周后，觀察組CD63、CD62P水平低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血小板活化參數(shù)CD63、CD62P比較

2.3 兩組神經(jīng)功能缺損及日常生活活動(dòng)能力比較 治療前，兩組NIHSS、Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組NIHSS低于對(duì)照組而B(niǎo)arthel指數(shù)高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組NIHSS、Barthel指數(shù)比較(分，

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)胃腸道不適2例、牙齦出血2例、鼻出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.09%；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適、牙齦出血各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.64%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.373，P=0.241)。

3 討論

糖尿病患者機(jī)體糖脂代謝紊亂狀態(tài)嚴(yán)重，可導(dǎo)致血液黏度增高、腦動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮受損等病理改變，易形成腦血栓而導(dǎo)致ACI，患者往往遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損而影響其生存質(zhì)量[7]。血小板活化、異常聚集是引起ACI的啟動(dòng)因子，因此積極抗血小板治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義[8]。阿司匹林是ACI患者常用的抗血小板藥物，可通過(guò)抑制血小板血栓素A2生成而抑制血小板活化、異常聚集。但阿司匹林在用藥過(guò)程中易引起出血性不良反應(yīng)，應(yīng)予以重視[9]。

氯吡格雷可選擇性地抑制ADP與其血小板P2Y12受體結(jié)合而抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化，進(jìn)而抑制血小板的異常聚集[10]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的抗血小板作用受到胰島素抵抗、P2Y12受體變異等因素的影響。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可引起氯吡格雷抗血小板作用受限，可能與高血糖狀態(tài)下血小板表面黏附分子P選擇素表達(dá)增加、膜流動(dòng)性下降有關(guān)[11]。因此，氯吡格雷在ACI合并糖尿病患者中的應(yīng)用尚存在一定爭(zhēng)議。

血小板活化是引起ACI的危險(xiǎn)因素，CD63、CD62P是臨床常用的血小板活化指標(biāo)[12]。血小板活化后體積增大、外形圓球化、致密顆粒增多，更易形成血栓。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用氯吡格雷治療1周后外周血CD63、CD62P水平低于對(duì)照組。這提示在ACI合并糖尿病患者治療中應(yīng)用氯吡格雷可更好地抑制血小板活化，表明在ACI合并糖尿病的治療中應(yīng)用氯吡格雷是可行的。

VEGF是血管形成的促進(jìn)因子，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成。高水平VEGF有利于側(cè)支循環(huán)的建立，進(jìn)而改缺血腦組織的血流灌注[13]。MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血腦屏障的完整性，進(jìn)一步增加腦組織損傷程度[14]。AngⅡ是一種縮血管物質(zhì)，可引起血管收縮、痙攣，增加腦動(dòng)脈壁斑塊、附壁血栓的不穩(wěn)定性而脫落，進(jìn)而增加局部動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用氯吡格雷治療1周后血清MMP-9、AngⅡ水平低于對(duì)照組而VEGF水平高于對(duì)照組。這提示在ACI合并糖尿病患者治療中應(yīng)用氯吡格雷可促進(jìn)新生血管形成、改善腦組織的血流灌注，并保持斑塊、附壁血栓穩(wěn)定，防止ACI病情惡化。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組采用氯吡格雷治療后2周的NIHSS低于對(duì)照組，治療后3個(gè)月的Barthel指數(shù)高于對(duì)照組。這提示在ACI合并糖尿病患者治療過(guò)程中應(yīng)用氯吡格雷可更好地促進(jìn)神經(jīng)功能早期恢復(fù)、改善患者日常生活活動(dòng)能力。這表明氯吡格雷能夠更好地抑制血小板活化、穩(wěn)定斑塊和附壁血栓、改善腦組織血流灌注，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

應(yīng)用阿司匹林治療時(shí)可出現(xiàn)胃腸道不適、牙齦出血、鼻出血等不良反應(yīng)，給患者增加額外的痛苦[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示在ACI合并糖尿病患者治療過(guò)程中，應(yīng)用氯吡格雷的安全性良好，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，氯吡格雷在ACI合并糖尿病患者治療過(guò)程中，有降低血小板活性、促進(jìn)神經(jīng)功能早期恢復(fù)及改善患者日常生活活動(dòng)能力的作用，且不增加患者的不良反應(yīng)。