維生素D缺乏在慢性HBV感染中的研究進展

胡燁超?荀運浩

【摘要】維生素D缺乏是指血清25-羥維生素D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L）。已有的研究證實維生素D缺乏在慢性丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病中廣泛存在，這在臨床習慣建議多休息和清淡飲食的慢性HBV感染人群中其發(fā)病可能更為普遍，但系統(tǒng)研究缺乏。鑒于此，近年來開始涌現(xiàn)了聚焦維生素D缺乏在慢性HBV感染者中的發(fā)病率及影響因素的多項研究，包括流行病學研究和實驗性研究，旨在探究其發(fā)病的普遍性及開展治療干預的合理性。該文結合維生素D缺乏在慢性HBV感染人群中的研究進展，對維生素D缺乏在此類患者中的檢出率及其與病毒載量和疾病進展的相關性進行綜述。

【關鍵詞】維生素D缺乏;慢性乙型肝炎;病毒載量;肝硬化

Research progress on vitamin D deficiency in chronic HBV infection Hu Yechao， Xun Yunhao. The First Peoples Hospital of Xiaoshan District， Hangzhou 311200， China

Corresponding author， Xun Yunhao， E-mail： xyhao1977@ 126. com

【Abstract】Vitamin D deficiency is defined as the serum level of 25（OH）D3 is lower than 20 ng/ml

（50 nmol/L）. Previous studies have confirmed that Vitamin D deficiency widely exists in chronic liver diseases， such as chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease. It is probably more common in chronic hepatitis B virus （HBV） infection patients who are usually advised to have a good rest and light diet. Unfortunately， systematic study is still lacking. Consequently， multiple studies focusing on the prevalence and influencing factors of Vitamin D deficiency in patients with chronic HBV infection have been conducted in recent years， including epidemiological and experimental studies， aiming to investigate the prevalence of Vitamin D deficiency and the rationality of treatment intervention. In this article， research progress on Vitamin D deficiency in chronic HBV infection was reviewed， aiming to investigate the detection rate of Vitamin D deficiency and its correlation with viral load and disease progression.

【Key words】Vitamin D deficiency;Chronic hepatitis B;Viral load;Liver cirrhosis

維生素D是一種脂溶性維生素，其主要生理作用是調節(jié)鈣磷代謝，維持血鈣磷水平正常，進而保證骨骼健康，而其骨骼外作用還包括對心血管、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生等多方面的影響[1-3]。因此，維生素D缺乏不僅會影響鈣磷代謝調節(jié)和代謝性骨病發(fā)生，研究表明維生素D缺乏還參與自身免疫病、心血管疾病、胰島素抵抗、感染性疾病和惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)病，包括丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病[4-6]。關于慢性乙型肝炎（CHB）的部分研究顯示，CHB患者中多數(shù)存在維生素D缺乏，并與HBV復制相關。然而，目前對維生素D缺乏在慢性HBV感染患者中發(fā)生的普遍性及血清維生素D水平與HBV病毒載量間的相關性等問題尚無共識[6-7]。相關問題已成為當下的研究熱點。為此，本文綜述了慢性HBV感染者中維生素D缺乏的新近研究進展。

一、維生素D的生物合成

機體獲取維生素D的途徑分為2條，其中食物來源的維生素D含量十分有限，人體維生素D的主要來源是通過生物合成：首先，人體皮下7-脫氫膽固醇在日光或紫外線照射下轉變?yōu)榍熬S生素D3，再通過雙鍵重排迅速轉化為維生素D3。之后，維生素D3通過與血液中的維生素D結合蛋白（DBP）結合被轉運至肝臟，在肝內經25-羥化酶作用生成25-羥維生素D3[25（OH）D3]后，再次經DBP轉運至腎臟，在腎臟通過1α-羥化酶催化生成具有生物學活性的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。隨后，1，25（OH）2D3通過與體內多種組織均有表達的核受體維生素D受體（VDR）結合發(fā)揮基因調控作用，或獨立于VDR發(fā)揮非基因依賴效應[4]。由于活性維生素D在血液中含量低且半衰期短，因此，臨床常用維生素D的穩(wěn)定循環(huán)形式25（OH）D3評估機體維生素D

水平。通常將血清25（OH）D3水平低于20 ng/ml

（50 nmol/L）定義為維生素D缺乏[1， 8]。

二、慢性HBV感染者中維生素D缺乏的普遍性

肝臟作為維生素D在體內進行第一步羥基化的場所，研究表明肝內多種細胞色素P450同工酶（如CYP2R1、CYP27A1）參與了該過程[4]。并且，肝臟還是DBP的唯一合成器官[9]。由于肝功能不全，各類慢性肝病患者更易發(fā)生維生素D缺乏。

我國華西醫(yī)院的一項研究納入了128例初治代償性CHB患者（91例HBeAg陽性、37例HBeAg陰性），并納入128名健康人作為對照組，測定2組血清25（OH）D3水平，分別定義25（OH）D3水平< 10 ng/ml、10 ～ 19 ng/ml和≥ 20 ng/ml為 維生素D缺乏、不足和正常。結果顯示，病例組CHB患者25（OH）D3水平為（16.88±6.40）ng/ml，低

于對照組（20.16±5.50）ng/ml（P < 0.001）。病例組中分別有13.28%和61.72%患者存在維生素D缺乏和不足，而對照組中該比例為1.56%和49.22%。此外，25（OH）D3水平正常的患者在病例組中所占的比例低于對照組（25.00% vs. 49.22%，P < 0.001）。研究表明維生素D缺乏在CHB患者中較健康人群更為普遍[10]。

然而，由于光照在維生素D生成過程中的重要作用，探討患者維生素D缺乏似乎還應考慮地理位置的影響。我國廣州的一項研究納入242例初治代償性CHB患者（189例HBeAg陽性、53例HBeAg陰性），年齡（30.08±8.27），B、C基因型為主，HBV DNA載量（7.22±1.48） IU/ml，結果顯示，患者血清25（OH）D3水平（33.90±10.67） ng/ml，僅有8.7%存在維生素D缺乏。按基因型分組后，發(fā)現(xiàn)B基因型HBV感染患者血清25（OH）D3水平低于C基因型感染患者[（32.51±11.06）vs. （35.77±10.16） ng/ml，P = 0.023]，在B基因型HBV感染患者中維生素D不足（< 30 ng/ml）發(fā)生率更高（46.3% vs. 30.6%，P = 0.021）。該研究并未發(fā)現(xiàn)HBV載量或肝臟纖維化程度與血清維生素D水平之間的相關性[11]。

此外，由于目前研究多為橫斷面研究，而我們似乎忽略了遺傳因素在引起患者維生素D 缺乏中所發(fā)揮的作用。有研究表明CYP2R1、DBP等基因的多態(tài)性可能影響維生素D的羥基化及轉運過程，從而影響機體維生素D水平[12]。尚未有研究評價該機制對慢性HBV感染患者發(fā)生維生素D缺乏所起的作用及地位，這為未來研究提供了方向。

因此，維生素D缺乏在慢性HBV感染人群（HBeAg陽性或陰性，我國流行株B、C基因型HBV）中的發(fā)生情況如何，以及哪些因素影響了此類人群維生素D缺乏的發(fā)生，還需未來研究在更全面地搜集相關資料后深入分析。

三、血清維生素D水平與HBV載量的相關性

目前，CHB患者血清維生素D水平與HBV載量間的相關性尚未明確。盡管有研究表示，在輕癥CHB患者中，更高的HBV DNA載量提示血清維生素D水平低下，且兩者呈現(xiàn)正好相反的季節(jié)性波動，但該研究的病例組人群多數(shù)為HBeAg陰性患者（占87.2%），且均不存在肝硬化，該結果對于HBeAg陽性患者及代償性肝硬化患者并沒有很好的指導意義[7]。

同樣，Mohamadkhani等[13]的研究納入173例

輕癥HBeAg陰性CHB患者 [ALT水平（36.81± 10.17） U/L，HAI評分4.60±2.81，HBV DNA載量（3.94±1.08）IU/ml]，線性回歸顯示，患者維生素D水平與HBV DNA載量間存在負相關（r = -0.32，P < 0.001）。一項新近的薈萃分析納入7項研究共814例慢性HBV感染患者，結果也顯示低血清維生素D水平與高HBV載量相關（r = -0.41）[14]。

然而，各研究間的結果并不一致。2016年北京友誼醫(yī)院的一項研究納入230例病例組（115例為CHB患者，115例為乙型肝炎后肝硬化患者），并納入115名健康人作為對照，測定研究對象血清25（OH）D3水平、HBV DNA載量，同時對存在肝硬化患者進行Child-Pugh分級（肝功能A、B、C級分別為68、31、16例），結果顯示CHB患者中HBeAg陽性或陰性患者間25（OH）D3水平相近。此外，無論是CHB組還是肝硬化組，患者25（OH）D3水平與HBV DNA載量間均無關。但在進行組間比較時，肝硬化組患者25（OH）D3水平低于CHB組患者[（5.21±3.67）ng/ml vs. （7.83±3.47）ng/ml，P < 0.001]。進一步研究顯示，在肝硬化組中更低的血清25（OH）D3水平提示更差的肝功能分級[3組25（OH）D3水平分別為A級（6.21±3.67）ng/ml、B級（5.81±2.27）ng/ml、C級（3.21±2.57）ng/ml，P < 0.001][15]。

上述研究結果的不統(tǒng)一或許源于納入人群肝病進程的不同（是否納入肝硬化患者）、不同的病例組HBV DNA載量以及維生素D水平季節(jié)性波動引起的檢測結果異質性。因此，在探究維生素D水平與病毒復制的關系前，甚至希望在進行抗病毒治療時通過補充外源性維生素D以更持久地抑制病毒復制前，還需要更多大樣本的研究納入不同地域、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)以及不同的肝病進程的患者，以更全面地評估血清維生素D水平與慢性HBV感染者病毒載量之間的相關性，從而為開展治療干預提供依據(jù)。

四、血清維生素D水平與HBV感染者肝病進展的相關性

上述友誼醫(yī)院的研究提示，在尋找血清維生素D水平與HBV病毒載量的相關性之余，維生素D水平與肝病病情進展間的相關性同樣值得探討。

已有的研究顯示，血清維生素D水平低下與非酒精性脂肪性肝病患者肝臟纖維化風險密切相關[16]。關于慢性丙型肝炎的研究表明，低維生素D水平與丙型肝炎病毒復制及患者不良預后相關，包括出現(xiàn)進展期肝纖維化和肝癌[5， 17]。一項針對肝硬化患者的研究顯示，存在低蛋白血癥患者的血清維生素D水平更低，因此維生素D水平下降似乎反過來能夠提示肝臟合成功能減退[18]。這些證據(jù)表明，維生素D缺乏可能與多種肝病病情進展有關，但兩者相關性在CHB患者中尚未闡明。

Wong等[19]的研究對426例代償性CHB患者[37% HBeAg陽性，11%存在代償期肝硬化，25（OH）D3水平（24.3±9.4） ng/ml，HBV DNA載量（5.0±2.1） IU/ml]進行（159±46）個月的隨訪觀察，直至患者首次出現(xiàn)臨床事件（出現(xiàn)嚴重的肝硬化并發(fā)癥、死亡或肝移植），結果表明82%的患者存在維生素D缺乏（< 32 ng/ml），同時存在維生素D缺乏患者的臨床事件發(fā)生率升高。在最終出現(xiàn)臨床事件的患者中，其基線血清維生素D水平較其余患者更低[（23.2±10.4）vs. （28.2±9.3） ng/ml，P < 0.001），并且維生素D缺乏狀態(tài)更為普遍（90% vs. 79%，P < 0.001）。亞組分析顯示，維生素D 缺乏與患者累計肝細胞癌發(fā)生率及病死率有相關趨勢，但結果并無統(tǒng)計學意義。此外，在HBeAg陰性患者的血清維生素D水平低下不僅與病毒高載量有關，并且相比維生素D水平正常的患者，維生素D缺乏患者累計病毒學應答發(fā)生率更低（59.4% vs. 68.3%）。

Hoan等[8]的研究納入了400例病例組患者（CHB 165例、肝硬化127例、肝細胞癌108例）和122名健康對照者，比較2組血清25（OH）D3水平，結果病例組患者維生素D 缺乏[25（OH）D3水平< 20 ng/ml]和嚴重缺乏[25（OH）D3水平< 10 ng/ml]發(fā)生率較對照組更高（51.9 % vs. 32.5%，P < 0.001）。前者血清25（OH）D3水平更低[（20.7±9.2） vs. （23.6±9.5） ng/ml，P = 0.001]。亞組分析顯示，在肝硬化患者中，維生素D水平低下與Child-Pugh分級相關。Child C級患者維生素D水平[（15.1±6.5） ng/ml]較A級[（23.3±10.7） ng/ml]、B級[（20.8±10.6） ng/ml]患者更低（P分別為0.016和0.018）。

上述2項研究均提示，血清維生素D水平低下與HBV相關性肝病進展有關，但目前相關研究數(shù)量仍少，且各項研究納入人群基本特征、病毒血清學狀態(tài)、肝病進程等并不一致。此外，維生素D缺乏在多大程度上引起疾病進展、維生素D缺乏引起肝病進展的機制、以及血清維生素D水平對肝病進展是否具有可靠的預測價值等問題仍需進一步研究。

五、小 結

綜上所述，慢性HBV感染者中存在維生素D缺乏并不少見。但血清維生素D水平受多種因素影響，如維生素D水平季節(jié)性波動、日光、地理位置、飲食習慣等。這或許也是導致各項研究結果不一致的原因之一。因此，今后的研究應納入更多包括不同地域、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)的病例組患者，以全面評估此類患者中維生素D缺乏的普遍性。同樣，在研究血清維生素D水平與HBV DNA載量的相關性，以及希望通過外源性補充維生素D改善患者抗病毒療效前，今后的研究應優(yōu)先解決如下問題：①慢性HBV感染人群存在多少維生素D缺乏？維生素D缺乏在其他特征慢性HBV感染人群（如HBeAg陽性肝功能代償患者，我國流行株B、C基因型HBV）中的發(fā)生情況如何？②在維生素D代謝相關基因多態(tài)、其他伴隨宿主特征和HBV復制等諸多影響因素中，主要是哪些因素影響了慢性HBV感染者中維生素D缺乏的發(fā)生？

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-06-17）

（本文編輯：林燕薇）