肌少癥與骨質疏松癥相關性研究進展

姚思宏 孫衛平

【摘要】肌肉減少癥（肌少癥）和骨質疏松癥是老年人增齡過程中不可避免的2種疾病。肌量減少影響身體平衡，肌少癥患者跌倒及骨折風險高。骨質疏松癥表現為骨量減少和骨組織微結構破壞，骨折風險增加。盡早對骨質疏松癥及肌少癥進行干預治療，可降低老年人跌倒發生率和骨折率，提高生活質量。有學者稱肌少癥與骨質疏松癥為“活動障礙綜合征”，兩者關系緊密。該文將從概念、危險因素、發病機制、流行病學、診斷標準和治療方面對兩者的相關性及研究進展進行綜述。

【關鍵詞】肌肉減少癥;骨質疏松癥;相關性;研究進展

【Abstract】Sacropenia and osteoporosis are two types of diseases that inevitably occur during the process of aging. Patients with sacropenia have a high risk of falling and fracture because the reduction of muscle mass affects the body balance. Osteoporosis is characterized by osteopenia and destruction of bone microstructure， which increases the risk of fracture. Early interventions are recommended for patients diagnosed with osteoporosis and sarcopenia to reduce the possibility of falling and fracture and enhance the quality of life of elderly population. Some scholars have claimed that sarcopenia and osteoporosis belong to "activity disorder syndromes"， which are intimately correlated. In this article， the research progress on the correlation between sarcopenia and osteoporosis was reviewed from the perspectives of concept， risk factors， pathogenesis， epidemiology， diagnostic criteria and clinical treatment.

【Key words】Sarcopenia;Osteoporosis;Correlation;Research progress

隨著人們對生活質量追求的不斷提升，老年人的健康問題成為關注的熱點。在增齡過程中，肌肉減少癥（肌少癥）與骨質疏松癥不可避免地影響著老年人的健康，增加其骨折及住院率，降低生活質量。肌肉與骨骼系統生理位置相鄰，且共同參與人體日常活動、維持體位，保護內在重要臟器。營養、力學刺激、內分泌、免疫、神經等多因素共同參與肌肉與骨骼調節，肌肉與骨骼間也存在復雜的局部調節[1]。目前，肌少癥及骨質疏松癥受到越來越多學者的關注。肌少癥與骨質疏松癥關系緊密，許多共同機制及危險因素調控其發病，兩者常常同時存在。

一、概 念

肌少癥由Rosenberg于1989年首次命名。歐洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組及亞洲老年肌少癥工作組先后公布了共識，將肌少癥定義為： 隨年齡增長進行性出現的全身肌肉含量減少、肌力下降或生理功能減退[1]。骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病，表現為全身性的骨量低，骨組織微結構損壞，骨脆性增加，易骨折[2]。Binkley等于2009年提出“肌少-骨質減少”及“肌少-骨質疏松癥”，前者是指同時存在低骨量和低肌肉質量，后者是指可診斷骨質疏松癥且合并低肌肉質量。Hirschfel等也于2017年提出了“骨骼肌肉減少癥”的概念，其定義為同時存在低骨密度及肌少癥[3]。

二、危險因素

肌少癥與骨質疏松癥為增齡相關性疾病，其發生發展與環境及遺傳因素密切相關，共同危險因素包括年齡、營養、運動、疾病、遺傳等。

年齡方面：年齡是一項綜合因素，對肌少癥與骨質疏松癥起病與進展有重大促進作用。人體的骨量在30歲達到頂峰后開始逐漸下降。而肌肉量在30歲后每10年以3% ～ 8%的速度下降， 50歲之后每年大約下降1% ～ 2%，在60歲以后，以每年3%的速度下降，同時肌肉強度和肌肉力量每年下降1.5%[4]。

營養方面：肌肉約含20%的蛋白質，蛋白質吸收與代謝影響肌肉量，故肌少癥與蛋白質吸收減少直接相關。磷酸鹽、蛋白質、鈣和維生素D是人體骨骼生長的必備營養物質，嚴重維生素D缺乏會影響骨骼生長，輕至中度維生素D缺乏也會減少鈣吸收并可導致甲狀旁腺激素介導的骨吸收增加。

運動方面：運動不足的老年人四肢肌量減少、肌力下降明顯，發展為肌少癥的風險高[5]。適當的負荷及力學刺激可促進骨重建，修復骨骼微損傷，運動量和肌量減少使骨骼負荷減少，增加骨吸收，促進骨質疏松的發生與進展。

疾病相關：很多疾病均可引起肌肉質量的減少及骨骼的退化。腫瘤、炎癥屬于慢性消耗性疾病，患者可出現肌肉質量、肌力和肌肉功能進行性下降，其機制可能為TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子通過激活泛素蛋白酶體途徑，誘導分解肌纖維有關[6]。Kim等于2014提出老年2型糖尿病患者比非糖尿病患者肌肉質量低。但Akpinar等在同年選擇受試者時排除了合并糖尿病并發癥的患者，他們認為糖尿病在未出現并發癥時不會加速肌少癥的進展，糖尿病與肌少癥的相關性有待進一步研究。

遺傳因素：遺傳因素也參與兩者的發病，GWAS研究提示過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）、肌肉生長抑制素、α輔肌動蛋白3、甘氨酸-N-酰基轉移酶（GLYAT）、甲基轉移酶樣蛋白21C（METTL21C）和心肌細胞增強因子2C（MEF-2C）等的編碼基因同時與骨質疏松癥和肌少癥的發病有關[7]。

三、發病機制

肌少癥與骨質疏松癥通過力學作用、內分泌及旁分泌調節、脂肪浸潤等許多機制相關聯，但目前發病機制仍有待進一步研究。

力學作用：肌肉收縮對骨骼產生應力刺激，對骨骼的幾何形狀產生影響，從而提高骨骼質量[1]。此外，肌纖維數目的改變，尤其是Ⅱ型纖維的減少與增齡性肌肉萎縮相關，且Ⅱ型肌纖維萎縮在骨質疏松患者中與骨量丟失成正比[8]。

內分泌及旁分泌調節：肌肉與骨骼受許多因子共同調控，且骨骼與肌肉可通過旁分泌或內分泌的機制受彼此分泌的化學物質影響。生長激素、性激素、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、TNF-α、IL-6等炎癥因子以及維生素D等均對骨骼肌肉起調節作用[1-2]。骨代謝還可受肌肉產生的IL（IL-6，IL-7，IL-8，IL-15）、白血病抑制因子（LIF）、腦源性神經營養因子（BDNF）、鳶尾素、卵泡抑素樣蛋白1（FSTL-1）、肌肉素、肌骨素、骨誘導因子（OGC）、family with sequence similarity 5、member C（FAM5C）、IGF-1、骨連素、金屬蛋白酶-2（MMP-2）和成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）等因子影響[9-10]。骨鈣素、硬骨素和FGF-2等由成骨細胞或骨細胞產生，可調節肌肉代謝[11]。另外肌肉生長與功能還可受骨骼細胞中的間隙連接蛋白Connexin43調控[12]。

脂肪浸潤：隨著年齡增長，脂肪增多，浸潤骨骼肌肉，導致肌肉橫截面減少，肌力下降，骨折風險增加，可增加“肌少-骨質疏松癥”的發病率，研究者認為脂肪可分泌炎性細胞因子影響骨骼肌肉質量與功能，這一機制稱被為脂質毒性過程[3]。

四、流行病學

對于肌少癥的流行病學統計，因測量方法和測量對象不同存在一定差異性，中國城市地區高齡男性肌少癥的患病率為12.3%、女性為4.8%;而農村高齡男性肌少癥患病率為6.4%、女性為11.5%[1]。國家衛生健康委員會于2018年10月19日首次發布基于我國社區人群的大規模多中心骨質疏松癥流行病學調查結果，調查顯示，骨質疏松癥患病率在40 ～ 49歲人群中為3.2%，在50歲以上人群中為19.2%，在65歲以上人群中則達到32.0%。

對意大利髖部骨折女性的調查顯示其中58%可診斷為肌少癥。來自英格蘭的對絕經后婦女的研究表明，肌少癥的患病率在骨質減少患者中占25%，而在骨質疏松癥患者中占50%。在澳大利亞的橫斷面研究中，640名有跌倒史的社區居住者為研究對象，結果顯示近40%患肌少癥。對65歲以上中國社區居住老年人的研究顯示，患有骨骼肌肉減少癥的男性為10.4%、女性為15.1%[7]。

肌少癥與骨質疏松癥在老年人群中發病率高，且可互相影響，同時存在，是老年人群面臨的重要健康問題，提示我們在臨床工作中應重視兩者的共同診斷與防治。

五、診斷標準

目前對于肌少癥國際上使用較多的診斷標準為歐洲肌少癥工作組標準、國際肌少癥工作組標準及美國國立衛生研究院基金會標準。2013年亞洲肌少癥工作組推薦通過四肢肌肉量與身高的2次方比值評價肌肉量，若采用雙能X線測定，男性肌肉量少于7.0 kg/m2，女性少于5.4 kg/m2可診斷為肌肉量減少，采用生物電阻抗分析法測定，男性和女性分別應低于7.0 kg/m2和5.7 kg/m2;步行速度診斷切點為低于0.8 m/s，通常采用6 m常規步行速度實驗測定;握力切點為男性少于26 kg，女性少于18 kg。當符合上述3項標準時即可診斷為肌少癥[13]。

目前通常采用雙能X線測量骨密度，根據WHO診斷標準：對絕經后女性及50歲以上男性采用T值表示其骨密度，T值低于同性別同種族健康成人的骨峰值1個標準差及以內為骨量正常;骨量低下（或低骨量）為T值降低1 ～ 2.5個標準差;骨質疏松為T值降低等于和超過2.5個標準差;嚴重骨質疏松癥需同時滿足骨質疏松癥診斷標準且伴有一處或多處脆性骨折。對于兒童、絕經前女性和50歲以下男性，采用Z值表示其骨密度，Z值≤-2.0可診斷為“低于同年齡段預期范圍”或低骨量[2]。

六、治 療

骨骼和肌肉系統互相聯系，肌少癥和骨質疏松癥存在許多共同的危險因素及發病機制。因此可對其進行共同的營養、運動、藥物干預，共同防治肌少癥與骨質疏松癥，減少跌倒骨折率，提高老年人生活質量。

實驗表明，乳清蛋白相比酪蛋白可在腸道更快吸收，可有效限制老化過程中的蛋白質損失，刺激健康老年人的肌肉蛋白質合成率。長期使用富含亮氨酸的飲食可控制老年人的肌肉萎縮[5]。均衡膳食包括高鈣、低鹽和適量蛋白質，可有效防治骨質疏松癥。推薦每日蛋白質攝入量為0.8 ～ 1.0 g/kg[2]。2013 版中國居民膳食營養素攝入量速查手冊推薦，成人攝入鈣量為800 mg/d（元素鈣），50歲及以上人群鈣攝入量為1 000 ～ 1 200 mg/d。

運動可以提高老年人骨骼肌肉質量，對改善其運動協調能力也有幫助，可降低跌倒骨折風險，對于肌少癥及骨質疏松癥有很好的防治作用[5]。抗阻力運動可刺激肌肉蛋白質合成，每周至少3次抗阻運動，每次持續20 min，可顯著改善肌肉和骨骼質量，增加肌肉力量，防止老年人跌倒和骨折[3]。對于已發生骨質疏松性骨折患者，運動配合物理療法對比臥床休息更有利于骨折愈合[14]。

按作用機制，目前防治骨質疏松癥藥物可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑及其他。主要包括降鈣素類、雙膦酸鹽類、絕經激素治療類、選擇性雌激素受體調節劑類、甲狀旁腺激素、活性維生素D及其類似物、鍶鹽、維生素K類、RANKL抑制劑等[2]。目前臨床尚無藥物用于肌少癥，研究表明部分藥物可使肌少癥患者獲益，但其臨床安全有效性有待進一步證實，包括活性維生素D、睪酮及合成類固醇激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、生長激素類藥物、肌生長抑制素抗體、胃饑餓素、活化素Ⅱ受體配體捕獲劑、交感神經β2受體激動劑等等[1， 3， 15-18]。

七、小 結

骨骼與肌肉系統不僅生理位置毗鄰，更受許多共同機制的調控，兩者關系緊密。隨著人口老齡化時代的到來及生活方式的改變，骨質疏松癥及肌少癥的發病率日益增高，且2種疾病常常共存，未來的發展趨勢，應將兩者作為一個整體，同時預防肌少癥及骨質疏松癥，并通過繼續探討其發病機制，研制出共同有效的治療藥物。

參 考 文 獻

[1] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.肌少癥共識.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2016，9（3）：215-227.

[2] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診治指南（2017）.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2017，10（5）：413-443.

[3] Hirschfeld HP， Kinsella R， Duque G. Osteosarcopenia： where bone， muscle， and fat collide.Osteoporos Int，2017，28（10）：2781-2790.

[4] CollocaG， Di Capua B， Bellieni A，Cesari M，Marzetti E，Calvani R. Muscoloskeletal aging， sarcopenia and cancer. J Geriatr Oncol，2018 Dec 11. pii： S1879-4068（18）30039-0. doi： 10.1016/j.jgo.2018.11.007. [Epub ahead of print]

[5] Phillips SM， Martinson W. Nutrient-rich， high-quality， protein-containing dairy foods in combination with exercise in aging persons to mitigate sarcopenia. Nutr Rev，2018 Dec 17. doi： 10.1093/nutrit/nuy062. [Epub ahead of print]

[6] Ali S，Garcia JM.Sarcopenia，cachexia and aging： diagnosis，mech-anisms and therapeutic options-a mini-review. Gerontology，2014，60（ 4） ： 294-305.

[7] Urano T，Inoue S. Recent genetic discoveries in osteoporosis，sarcopenia and obesity. Endocr J，2015，62（6）：475-484.

[8] Tarantino U， Baldi J， Celi M， Rao C， Liuni FM， Iundusi R， Gasbarra E.Osteoporosis and sarcopenia：the connections.Aging Clin Exp Res，2013，25（Suppl 1）：S93-S95.

[9] Kawao N，Kaji H.Interactions between muscle tissues and bone metabolism.J Cell Biochem，2015，116（5）：687-695.

[10] Tagliaferri C， Wittrant Y， Davicco MJ， Walrand S， Coxam V. Muscle and bone， two interconnected tissues. Ageing Res Rev，2015，（21）：55-70.

[11] Karsenty G，Olson EN. Bone and muscle endocrine functions： unexpected paradigms of inter-organ communication. Cell，2016，164（6）：1248-1256.

[12] B?rsheim E， Herndon DN， Hawkins HK， Suman OE， Cotter M， Klein GL. Pamidronate attenuates muscle loss after pediatric burn injury. J Bone Miner Res，2014，29（6）：1369-1372.

[13] Chen LK， Liu LK， Woo J， Assantachai P， Auyeung TW， Bahyah KS， Chou MY， Chen LY， Hsu PS， Krairit O， Lee JS， Lee WJ， Lee Y， Liang CK， Limpawattana P， Lin CS， Peng LN， Satake S， Suzuki T， Won CW， Wu CH， Wu SN， Zhang T， Zeng P， Akishita M， Arai H. Sarcopenia in Asia：consensus report of the Asian working group for sarcopenia. J Am Med Dir Assoc，2014，15（2）：95-101.

[14] 馬晉，胡美燕. 運動療法配合物理療法治療骨質疏松性椎體壓縮性骨折的臨床療效. 新醫學，2015，46（8）：543-545.

[15] Padhi D， Higano CS， Shore ND， Sieber P， Rasmussen E， Smith MR. Pharmacological inhibition of myostatin and changes in leanbody mass and lower extremity muscle size in patients receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab， 2014，99（10）：E1967-E1975.

[16] Garcia JM， Boccia RV， Graham CD， Yan Y， Duus EM， Allen S， Friend J. Anamorelin for patients with cancer cachexia：an integrated analysis of phase 2，randomized，placebo controlled，doublind trials. Lancet oncol， 2015，16（1）：108-116.

[17] Attie KM， Borgstein NG， Yang Y， Condon CH， Wilson DM， Pearsall AE， Kumar R， Willins DA， Seehra JS， Sherman ML. A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve， 2013，47（3）：416-423.

[18] P?tsch MS， Tschirner A， Palus S， von Haehling S， Doehner W， Beadle J， Coats AJ， Anker SD， Springer J. The anabolic catabolic transforming agent （ACTA） espindolol increases muscle mass and decreases fat mass in old rats. J Cachexia Sarcopenia Muscle，2014，5（2）：149-158.

（收稿日期：2018-11-21）

（本文編輯：洪悅民）