SLE合并彌漫性肺泡出血3例臨床分析并文獻復習

詹宇威 凌光輝

【摘要】目的 探討SLE合并彌漫性肺泡出血（DAH）的臨床特點及治療方法。方法 對3例SLE-DAH患者的臨床資料進行分析，并以“彌漫性肺泡出血”“肺出血”“系統性紅斑狼瘡”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”為檢索詞，對2013年1月至2018年7月中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫、PubMed收錄的論文進行檢索，收集并分析檢索到的SLE-DAH患者臨床資料。結果 3例均為女性患者，年齡分別為23、19、25歲，住院期間均有間斷性干咳、發熱、呼吸困難、腎損傷、血紅蛋白下降、抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體陽性、低氧血癥、低補體血癥，其中2例有咯血、血小板下降、CRP升高、ESR升高、抗心磷脂抗體陽性，SLE病情活動指數分別為18、15、18分，在入院初期的影像學均表現為新發的彌漫性、大片狀高密度浸潤影，經大劑量糖皮質激素聯合環磷酰胺及Ig沖擊治療后肺部陰影均明顯吸收，隨訪2 ～ 3年均未見復發。文獻檢索到臨床資料比較完整的SLE-DAH患者共115例，其臨床表現常見咯血（44%）、血小板減少（47%）、抗雙鏈DNA抗體陽性（69%）、低補體血癥（76%）、腎損傷（61%），治療上主要使用糖皮質激素沖擊（43%）、Ig沖擊（29%）、環磷酰胺（59%），病死率為67%（77/115）。結論 DAH是SLE少見而危重的并發癥，臨床表現無特異性，可同時存在多器官損傷，早期診斷、積極治療可有效控制病情。

【關鍵詞】系統性紅斑狼瘡;肺出血;危重癥醫學

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics and treatment of systemic lupus erythematosus （SLE） complicated with diffuse alveolar hemorrhage （DAH）.? Methods Clinical data of 3 patients with SLE-DAH were analyzed. Literature review was conducted from January 2013 to July 2018 in the CNKI， Wanfang Data， Chongqing VIP and PubMed databases by using the keywords of “diffuse alveolar hemorrhage”， “pulmonary hemorrhage” and “systemic lupus erythematosus” in both English and Chinese. Clinical data of the retrieved SLE-DAH patients were collected and analyzed.? Results Three female patients， aged 23， 19 and 25 years， were retrieved. During hospitalization， they presented with intermittent dry cough， fever， dyspnea， renal damage， hemoglobin decline， positive for antinuclear antibody and anti-dsDNA antibody， hypoxemia and hypocomplementemia. Among them， 2 patients experienced hemoptysis， thrombocytopenia， C-reactive protein （CRP） elevation， increased erythrocyte sedimentation rate （ESR） and positive for anticardiolipin antibody. The SLEDAI for three patients was 18， 15 and 18， respectively. The imaging findings upon admission revealed new diffuse， large mass-like high-density infiltration shadow in lungs， which were significantly absorbed after high-dose glucocorticoid （hormone） combined with cyclophosphamide and Ig shock therapy. The pulmonary shadow did not recur during 2-3 year follow-up. A total of 115 SLE-DAH patients with relatively complete clinical data were retrieved from the literature review. Clinical manifestations mainly included hemoptysis （44%）， thrombocytopenia （47%）， positive for anti-dsDNA （69%）， hypocomplementemia （76%） and renal damage （61%）. Hormonal shock therapy （43%）， Ig shock therapy （29%）， cyclophosphamide （59%） were mainly adopted. Among 115 patients， 77 patients died （67%）.? Conclusions DAH is a rare and critical complication of SLE. DAF is characterized with non-specific clinical manifestations. Early diagnosis and active treatment can effectively control the progression of DAH.

【Key words】Systemic lupus erythematosus;Pulmonary hemorrhage;Critical illness

彌漫性肺泡出血（DAH）是SLE患者少見且危重的并發癥，因其臨床表現無特異性，與肺部感染、狼瘡性肺炎等不易鑒別，常導致漏診及誤診，治療上亦無統一方法和明確指南，目前國內外有關SLE-DAH的文獻報道較少，多為病例報道，為提高臨床醫師對SLE-DAH的診治水平，本文收集了3例SLE-DAH患者的臨床表現、診療過程和預后，并結合文獻總結SLE-DAH的診療經驗，現報告如下。

對象與方法

一、3例DAH-SLE患者臨床資料的收集

2015年10月至2016年11月在海南省人民醫院風濕免疫科收入的3例SLE-DAH住院患者，均符合1997年美國風濕病學會（ACR）關于SLE的診斷標準，以及DAH診斷標準（以下4條診斷標準中至少符合其中3條：①有咯血、呼吸困難、咳嗽等肺部癥狀;②影像學上新出現浸潤影;③原因不明情況下，血紅蛋白下降至少15 g/L;④支氣管肺泡灌洗液為血性或可見含鐵血黃素巨噬細胞），并排除嚴重凝血功能障礙疾病、嚴重肺水腫、肺栓塞等可能導致上述情況的疾病[1]。歸納分析3例SLE-DAH患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程及主要臨床表現、實驗室檢查[包括血常規、尿常規、腎功能、抗核抗體、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗心磷脂抗體等]、影像學檢查（胸部CT）、SLE病情活動指數（SLEDAI，0 ～ 4分為SLE病情基本無活動，5 ～ 9 分為SLE病情輕度活動，10 ～ 14分為SLE病情中度活動，15分或以上為SLE病情重度活動）以及治療過程和轉歸等。

二、文獻檢索

以“彌漫性肺泡出血”“肺出血”“系統性紅斑狼瘡”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”為檢索詞，對以下數據庫2013年1月至2018年7月收錄的論文進行檢索：中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫、PubMed，收集并分析所檢索到以DAH為主要表現SLE患者的臨床資料。

結果

一、3例SLE-DAH患者的病例資料

1. 臨床表現

3例均為女性患者，年齡分別為23、19、25歲。1例患者以DAH為SLE首發癥狀，1例患者以雙下肢水腫起病、在外院不正規治療3個月，1例患者既往診斷血小板減少癥，不規律口服糖皮質激素（激素），入院前自行停服激素并改口服中草藥4個月。從SLE發病至診斷DAH的時間分別為1、3、24個月。住院期間均有間斷性干咳、發熱（體溫 > 37.2 ℃）、呼吸困難，其中2例有咯血、1例有皮疹、1例有精神癥狀。均有腎損傷、血紅蛋白下降、抗核抗體及抗dsDNA抗體陽性、低氧血癥，低補體血癥，其中2例抗心磷脂抗體陽性、2例CRP升高、2例ESR升高（余1例未檢測）、2例血小板下降， 2例痰培養陰性（余1例未留痰標本）。凝血功能均無異常。SLEDAI分別為18、15、18分，見表1。3例SLE-DAH患者在入院初期的影像學均表現為新發的彌漫性、大片狀高密度浸潤影。

2. 診治及轉歸

3例患者均在診斷后使用大劑量甲潑尼龍（200 mg/d持續3 ～ 6 d），序貫足量甲潑尼龍[劑量等同潑尼松1 mg/ （kg·d）]并聯合環磷酰胺治療（住院期間累計用量分別為0.6、1.8、1.4 g），其中2例患者使用Ig沖擊（分別為15 g/d連用 3 d及10 g/d 連用5 d），3例患者均有使用碳青霉烯類抗生素治療，3例患者均未使用機械通氣。3例患者經積極治療7 ～ 14 d后癥狀均好轉，復查CT均可見肺部陰影明顯吸收。出院繼續維持治療，至撰稿日均未見復發，見表2。

二、SLE-DAH的相關國內外文獻檢索結果

共檢索到中文文獻31條、外文文獻137條。臨床資料比較完整的SLE-DAH患者共115例[1-6]。其中咯血51例（44%，51/115）、抗dsDNA抗體陽性79例（69%，79/115）、低補體血癥70例（76%，70/91）、腎損傷43例（61%，43/71）、血小板減少43例（47%，43/91）。采用激素沖擊50例（43%），Ig沖擊33例（29%），環磷酰胺68例（59%），血漿置換25例（22%），利妥昔單抗3例（3%），體外膜肺氧合3例（3%）。115例患者中，死亡77例，病死率為67%。

討論

DAH是SLE的嚴重并發癥，于1904年由Osler提出。DAH的發生率約占SLE住院患者的0.39% ～ 2.81%[1-3， 5-6]。其起病兇險、預后差，病死率高[7]。本研究對與SLE-DAH相關的文獻復習顯示，SLE-DAH患者的臨床表現包括咯血、抗dsDNA陽性、低補體血癥、腎損傷、血小板減少，經激素、免疫抑制及血漿置換等治療后病死率高達67%。結果提示，SLE-DAH臨床表現無特異性，病死率高，值得引起臨床醫師重視。

SLE患者出現DAH的發病機制尚未明確，多數認為與以下因素有關：①免疫因素，免疫復合物沉積于肺泡壁并激活補體，一系列炎癥因子釋放導致肺泡毛細血管炎，進而毛細血管基底膜被破壞，紅細胞進入肺泡腔導致DAH，微血管栓塞可能也參與了發病;②感染因素，SLE患者大多長期應用激素及其他免疫抑制藥，病程中易合并細菌、真菌、病毒感染等。本組3例患者均確診SLE，存在免疫因素，其中2例急性起病者合并肺部感染，存在感染因素。

臨床研究提示，SLE-DAH以中青年女性發病為主，且可出現在SLE病程中的任何階段[1， 3-6]。本組3例患者的SLE病程分別為1、3、24個月，其中1例患者以DAH為SLE首發表現，1例以雙下肢水腫起病，在外院未診斷明確及正規用藥，1例既往診斷“血小板減少癥”長期不規律口服激素，自行停用激素4個月，之后病情復發，提示DAH可表現為SLE的首發癥狀，也可伴隨SLE病情活動而發生，可出現在激素和免疫抑制藥使用過程中。早期診斷SLE-DAH有助于提高患者生存率及改善其預后。Martínez-Martínez等[8]指出，可能50%以上的DAH患者不存在咯血，文獻復習顯示咯血者比例為41%，本組3例患者中有2例有咯血癥狀，提醒臨床醫師不應單純依靠咯血癥狀鑒別DAH。DAH的發病可能與SLE病情活動相關[8]。本組3例患者的SLEDAI分別為18、15、18分，抗dsDNA抗體均為陽性，均存在低補體血癥，文獻復習示抗dsDNA抗體陽性者占69%。低補體血癥占76%，提示SLEDAI高以及免疫學指標異常可作為SLE-DAH的重要輔助診斷參考。

DAH是主要累及肺泡腔的血管炎及出血性改變，肺部高分辨率CT對DAH診斷具有很大的幫助，但SLE-DAH患者胸部影像學表現無特異性，早期為散在結節影，進展期可見毛玻璃樣模糊影或含支氣管氣相的實變影，慢性期則出現早期間質纖維化的表現，臨床需與SLE其他肺部表現如肺部感染、急性狼瘡性肺炎、肺栓塞、急性肺水腫等相鑒別。若持續更換抗生素、強心利尿、抗凝溶栓，可能會延誤DAH的診治。因此，當患者出現SLE合并肺部影像學改變時，應從多方面綜合評估，觀察有無咯血、免疫學指標異常、SLEDAI升高、狼瘡性肺炎等，必要時可行纖維支氣管鏡檢查，明確肺內出血。序貫性肺泡灌洗對SLE-DAH的診斷具有重要意義。

有學者報道，SLE-DAH患者多有合并腎損傷，考慮可能與兩者有相同的發病機制、均為免疫復合物的沉積相關，亦有可能為肺泡壁基膜和腎小球基膜存在交叉抗原，類似肺腎綜合征機制[8]。本組3例患者均存在腎損傷，文獻復習顯示61%的SLE-DAH患者合并腎損傷。SLE亦常累及血液系統，本組3例患者中有1例血小板降低，文獻復習顯示47%的SLE-DAH患者出現血小板降低。SLE-DAH患者所存在的多器官損害亦應引起臨床醫師的關注。

目前推薦SLE-DAH患者盡早開始綜合性治療，包括抗生素及免疫抑制藥[8]。文獻復習顯示，SLE-DAH較常使用的治療方法包括激素、環磷酰胺、血漿置換、Ig沖擊。Barile等（1997年）將34例SLE-DAH患者分為3組：使用潑尼松1 mg/kg、常規甲潑尼龍沖擊（3 d內3 g）以及持續甲潑尼龍沖擊（累計用量超過3 g），接受持續沖擊治療的患者生存率較高，而使用潑尼松1 mg/kg患者的生存率較低。環磷酰胺對SLE-DAH的療效尚存在爭議，Ednalino等[7]在一項對140例SLE-DAH患者的薈萃分析中指出，使用環磷酰胺可提高生存率，未接受環磷酰胺治療的患者生存率49%，而接受環磷酰胺治療的患者生存率71%，生存期增加10年，而Zamora等（1997年）的研究認為環磷酰胺的使用可能增加SLE-DAH患者血小板降低、腎衰竭以及使用機械通氣的幾率，導致7例中的6例患者死亡，但考慮到該病例研究中存在感染、機械通氣等其他與死亡相關因素，很難直接判定環磷酰胺與病死率有直接關系。血漿置換也是常用于治療SLE-DAH的輔助方法之一，多用于體內自身抗體滴度較高患者或藥物治療效果欠佳患者，大劑量Ig靜脈注射也是強有力的輔助治療措施，在控制SLE病情活動的同時還可以增強抗感染能力，但有研究指出血漿置換與DAH患者生存率無關，且使用血漿置換或Ig沖擊的病例研究通常還存在環磷酰胺等其他干擾因素，很難單獨評價其療效[7-8]。本組3例患者入院初期因均不排除單純感染病變或合并感染，故保守性使用甲潑尼龍200 mg大劑量療法，聯合Ig沖擊及環磷酰胺治療，3例在短時間內（7 ～ 14 d）即顯示良好的療效。

國內有研究顯示，SLE患者中感染的發生率為50.7%[10]。在SLE-DAH患者中，感染的發生率接近60%，病原體包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、巨細胞病毒、曲霉菌等，且很難區分感染是在DAH診斷前還是診斷后發生[8]。Rojas-Serrano等（2008年）為14例SLE-DAH患者在DAH發病48 h內完善了纖維支氣管鏡和肺泡灌洗檢查，其中57%的患者存在感染，提示感染很有可能發生在DAH診斷前，建議SLE-DAH患者一經診斷即使用廣譜抗生素治療，同時多次留取病原學標本，根據藥物敏感度試驗結果選擇更有效的抗生素治療[7-8]。部分患者住院期間發生醫院內感染，這可能與其住院時間過長、使用較大劑量激素治療、使用免疫抑制藥或機械通氣等有關[10]。因此，在對SLE患者使用激素沖擊、免疫抑制藥等治療的同時，應警惕不明原因發熱，監測患者炎癥指標，對異常升高者應警惕感染的發生，同時要關注一些不常見或特殊的病毒、細菌、真菌等病原學檢查[11]。本組3例患者在DAH發病初期均及時應用碳青霉烯類抗生素治療，2例患者發病時CRP升高，考慮當時即合并肺部感染，1例發病時檢查CRP正常，使用預防性抗感染療法，但其在治療過程中復查CRP有所升高，不排除出現醫院內感染，在未更改抗菌藥物情況下其CRP逐漸回落至正常范圍。

SLE合并DAH的病死率高、預后差。有學者報道，22例SLE患者共發生29次DAH，15例死亡，病死率68%，認為SLE-DAH病死率高與血小板降低、腎衰竭、機械通氣以及APACHE Ⅱ評分高有關[9]。本組3例患者經積極治療后均存活，且隨訪至撰稿日未見復發。文獻復習顯示，SLE-DAH患者病死率高達67%，考慮SLE-DAH患者的不良預后還與收住科室對該病的認知、診治的及時性、門診隨診的規律性、免疫治療的選擇等相關[1-6]。

綜上所述，臨床醫師在SLE患者的整個病程中應時刻警惕DAH的發生，尤其是SLEDAI高者出現發熱、呼吸道癥狀（如咳嗽、咯血、呼吸困難）、血紅蛋白不明原因的急劇下降以及影像學上呈現肺部新發浸潤性病變而不能用感染解釋，有條件者應行序貫性肺泡灌洗進一步明確診斷。在DAH診斷明確后，應早期、足量應用激素及免疫抑制藥，若療效欠佳可考慮聯合Ig沖擊、血漿置換等方案，同時積極抗感染及防治其他并發癥，加強氣道管理，以提高患者存活率。

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（收稿日期：2018-11-30）

（本文編輯：林燕薇）