NLR與T2DM患者胰島β細胞第一相分泌的關系

何圣清 鄭曉斌 武紅梅

【摘要】目的 探討外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）的變化與2型糖尿病（T2DM）患者胰島β細胞第一相分泌的相關性。方法 將227例T2DM患者根據精氨酸刺激試驗結果分為胰島β細胞功能良好組[HCP組，精氨酸刺激試驗C肽增值（△CP）> 1.63 ng/ml]102例、β細胞功能受損組（MCP組，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β細胞功能衰竭組（LCP組，△CP≤0.97 ng/ml）50例，分析3組的NLR以及臨床、生化指標的差異。采用Pearson相關或Spearman秩相關分析△CP與各指標的相關性。采用二元Logistic回歸分析胰島β細胞第一相分泌功能減退的影響因素。結果 LCP組、MCP組較HCP組的NLR高（分別為2.64±1.29、2.22±1.23、1.85±0.83，P均< 0.05）。NLR與△CP呈負相關（r= -0.280，P < 0.001）。NLR、BMI、HDL-C是T2DM 患者胰島β細胞第一相分泌功能受損的影響因素。結論 NLR增高與胰島β細胞第一相分泌功能受損存在相關性。

【關鍵詞】糖尿病，2型;中性粒細胞與淋巴細胞比值;第一相胰島素分泌

【Abstract】Objective To investigate the association between the changes of? neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in the peripheral blood and the first-phase insulin secretion of β cells in patients with type 2 diabete mellitus（T2DM）.? Methods A total of 227 T2DM patients were divided into the normal β-cell function （HCP group，△CP of arginine stimulation test > 1.63 ng/ml， n=102）， impaired β-cell function （MCP group， 0.97? ng/ml <△CP≤1.63 ng/ml， n=75） and β cell function failure groups （LCP group， △CP?≤0.97 ng/ml， n=50） according to the results of arginine stimulation test. The NLR， clinical and other biochemical parameters were statistically analyzed among the three groups. The correlation between△CP and each parameter was analyzed by using Pearsons correlation analysis or Spearmans rank correlation test. The influencing factors of deterioration of the first-phase insulin secretion of β cells were analyzed by binary Logistic regression analysis.? Results The NLR in the LCP and MCP groups was significantly higher than that in the HCP group [（2.64±1.29） and （2.22±1.23） vs. （1.85±0.83）， both P < 0.05] . NLR was negatively correlated with△CP （r = -0.280， P < 0.001）. NLR， body mass index （BMI） and HDL-C were the independent risk factors of the impairment of the first-phase insulin secretion in T2DM patients.? Conclusion Increased NLR is correlated with the impairment of the first-phase insulin secretion of β cells in T2DM patients.

【Key words】Diabetes mellitus， type 2;Neutrophil-to-lymphocyte ratio;The first-phase insulin secretion

胰島素抵抗以及胰島β細胞分泌功能障礙是2型糖尿病（T2DM）的2個重要病理生理機制。在空腹血糖開始升高階段，胰島β細胞第一相分泌已經開始下降[1]。有研究者認為機體存在的慢性低度系統性炎癥狀態是引起胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能障礙的重要因素，炎癥標志物可以作為糖尿病及其慢性并發癥病情及嚴重程度的預測因子[2]。近年來有研究者發現外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）可作為新的多種慢性炎癥性疾病如糖尿病及其慢性并發癥、動脈粥樣硬化性疾病等的標志因子[3]。為評估NLR與胰島β細胞第一相分泌的關系，進一步了解NLR對T2DM患者胰島β細胞第一相分泌功能的預測價值，我們開展了此項研究，現將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年6月至2017年12月于深圳市龍崗中心醫院內分泌科住院的T2DM患者227例為研究對象，其中男143例、女84例。根據精氨酸刺激試驗結果計算精氨酸刺激試驗C肽增值（△CP）。采用電化學發光法時，△CP≤1.63 ng/ml表示存在胰島β細胞第一相分泌功能受損，△CP≤0.97 ng/ml表示胰島β細胞功能衰竭，需接受胰島素治療[4]。據此將患者分為3組：β細胞功能良好組（HCP組，△CP > 1.63 ng/ml）102例、β細胞功能受損組（MCP組，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β細胞功能衰竭組（LCP組，△CP≤0.97 ng/ml）50例。所有患者均排除以下情況：①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖高滲狀態、急性心腦血管病等應激狀態;②合并感染、創傷、手術后2周內;③1 型糖尿病、繼發性糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿病;④腫瘤、血液系統疾病、嚴重肝腎疾病患者;⑤免疫性疾病或其他疾病需使用糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

二、方 法

空腹狀態下測量所有患者的身高、體質量，計算BMI。次日空腹采集靜脈血，采用日本希森美康公司的 SysmexXS-800i 全自動血細胞分析儀檢測外周血中性粒細胞及淋巴細胞計數，計算NLR。采用日本日立公司 7600-020 全自動生化分析儀檢測患者空腹血糖、血脂、肝功能、腎功能、電解質。采用高效液相法檢測患者GHbA1c。采用化學發光法（試劑購自羅氏公司）檢測患者C肽。

精氨酸刺激試驗：所有受試者試驗前晚20：00后禁食，充足睡眠后，于清晨空腹靜坐0.5 h，于一側肘部留靜脈留置針采空腹血樣后，于另一側靜脈注射10%鹽酸精氨酸50 ml（5 g，上海信誼金朱藥業有限公司）。30 ～ 60 s內推注完畢，注射后2、4、6 min在留置針側分別采血測血糖、C肽。△CP計算：△CP為2 ～ 6 min C肽平均值與空腹C肽的差值。

三、統計學處理

采用SPSS 18.0進行統計學分析，正態分布計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗;非正態分布計量資料以中位數（上、下四分位數間距）表示，比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗;采用Pearson相關或Spearman秩相關分析△CP與各指標的相關性，采用二元Logistic回歸分析胰島β細胞第一相分泌功能減退的影響因素。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、研究對象的臨床特征

3組患者的BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。其中，LCP組BMI低于MCP、HCP組，MCP組BMI低于HCP組;LCP組HDL-C、GHbA1c、NLR均高于MCP、HCP組，MCP組HDL-C、NLR均高于HCP組（P均< 0.05），見表1。

二、各臨床指標與△CP的相關性分析

相關分析顯示，外周血NLR、HDL-C、GHbA1c與△CP呈負相關（r值分別為-0.280、-0.241、-0.162，P均< 0.05），BMI與△CP呈正相關（r = 0.358，P < 0.05），見表2。

三、二元Logistic回歸分析胰島β細胞第一相分泌功能受損的危險因素

以胰島β細胞第一相分泌功能是否受損為因變量，以性別、BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR為自變量，行二元Logistic回歸分析，結果顯示，NLR增高、低BMI、高HDL-C為胰島β細胞第一相分泌功能受損的危險因素，見表3。

討論

T2DM是多因素共同參與的疾病，胰島素分泌功能下降和胰島素抵抗是其主要的病理生理過程。正常人經葡萄糖刺激后出現雙相的胰島素分泌，在糖調節異常或空腹血糖輕度升高時，患者的胰島β細胞第一相分泌已開始下降，而病情嚴重、血糖顯著升高者雙相胰島素分泌均下降[1]。本研究中的患者平均GHbA1c > 10%，表明患者血糖控制不良，存在高糖毒性抑制胰島β細胞功能。此時胰島β細胞不能對糖刺激產生有效反應，但對非糖刺激如精氨酸刺激產生第一相分泌可檢測殘存的β細胞功能。精氨酸刺激試驗與高糖鉗夾試驗評估胰島素第一相分泌具有良好的相關性。同時精氨酸刺激后精氨酸指數（△INS或△CP）與胰島素或C肽曲線下面積相關性非常好[4]。因此本研究采用精氨酸刺激試驗了解患者是否存在有功能的胰島β細胞。因患者入院使用胰島素治療，故使用C肽作為胰島功能的指標。

研究顯示免疫系統的激活、系統性慢性低度炎癥參與胰島功能損傷過程。炎癥細胞因子IL-1β升高與胰島β細胞第一相分泌呈負相關[5]。近年來，研究證實外周血白細胞及其亞型可作為反映慢性炎癥的重要標志物，外周血白細胞計數增加與胰島素抵抗、胰島β細胞功能紊亂及糖尿病的發展相關[6]。其相較于常用的炎癥因子如CRP、TNF-α等，具有獲得方便、快捷且價廉的優勢。NLR是一種反映白細胞2種亞型組分免疫平衡的參數，與單純白細胞相比，其受應激、脫水、血液濃縮的影響相對小。已有研究顯示NLR是比血白細胞計數更優的系統性炎癥評價指標，可應用于腫瘤、心血管、感染性疾病等領域[7-9]。此外，國內外研究表明NLR與糖尿病的發生發展相關。隨著糖耐量異常程度的加重，NLR也隨之增高，并且NLR增加跟胰島素抵抗嚴重程度HOMA-IR呈正相關[10]。Sefil等（2014年）的研究顯示血糖控制不佳（GHbA1c>7%）患者的NLR比血糖控制良好（GHbA1c < 7%）患者的高。而筆者見NLR與胰島β細胞功能的關系鮮有報道，在本研究中，依據精氨酸刺激試驗計算的△CP評估胰島第一相分泌功能，分析不同△CP與NLR的相關性。結果顯示，不同水平△CP組間NLR比較差異有統計學意義。相關分析顯示NLR與胰島第一相分泌功能呈負相關，胰島功能良好組具有較低的NLR，隨著胰島β細胞第一相分泌功能衰退，NLR增高，提示NLR與胰島β細胞第一相分泌功能的良好與否密切相關。進一步Logistic回歸分析顯示NLR升高為胰島β細胞第一相分泌功能受損的危險因素。因此，我們推測，在T2DM患者中，NLR作為慢性炎癥狀態指標，可以反映胰島β細胞第一相分泌功能的損傷程度。

另外，不同△CP組間BMI、HDL-C、GHbA1c差異有統計學意義，與受損組比較，胰島β細胞第一相分泌功能良好組具有較高的BMI、GHbA1c以及較低的HDL-C。進一步Logistic回歸分析顯示低BMI、高HDL-C血癥為胰島β細胞第一相分泌功能受損的危險因素。肥胖和血脂代謝紊亂容易產生多種炎癥介質，與胰島素抵抗密切相關。肥胖患者外周血胰島素抵抗較體型正常患者嚴重，為克服胰島素抵抗作用，需要分泌更多的胰島素以保持血糖平衡。在血糖水平相似的情況下，肥胖亞組的胰島素分泌能力較非肥胖組高，這與既往Wang等（2016年）的研究結果相似。Hermans等（2017年）的研究也證實胰島β細胞功能減退程度較輕患者HDL-C水平顯著低于胰島β細胞減退程度較重的患者，可能與HDL-C亞組類和含量的分布不同相關。各組患者中位病程約2 ～ 3年，糖尿病病程在各組間比較差異無統計學意義，考慮與本研究入組患者大部分病程較短有關。

因此，本研究顯示NLR升高與T2DM患者胰島β細胞第一相分泌功能下降相關，或可作為T2DM患者胰島第一相分泌功能的預測指標之一，方便指導臨床用藥。但由于本研究采用△CP為評估胰島β細胞第一相分泌功能指標，存在臨床局限性，可進一步使用高糖鉗夾試驗等更精確指標或聯合多種刺激試驗共同驗證。另外，本研究為橫斷面研究，樣本量較小，需要進一步行大樣本、對照干預臨床研究以進一步闡述NLR、炎癥與胰島β細胞第一相分泌功能之間的關系。

參 考 文 獻

[1] Saisho Y. β-cell dysfunction： its critical role in prevention and management of type 2 diabetes. World J Diabetes，2015，6（1）：109-124.

[2] Sepehri Z， Kiani Z， Afshari M， Kohan F， Dalvand A， Ghavami S. Inflammasomes and type 2 diabetes： an updated systematic review. Immunol Lett， 2017，192：97-103.

[3] Chittawar S， Dutta D， Qureshi Z， Surana V， Khandare S， Dubey TN. Neutrophil-lymphocyte ratio is a novel reliable predictor of nephropathy， retinopathy， and coronary artery disease in indians with type-2 diabetes. Indian J Endocrinol Metab，2017，21（6）：864-870.

[4] 朱小鵬，顏紅梅，常薪霞，夏明，王柳，卞華，高鑫. 精氨酸刺激試驗評估胰島β細胞1相分泌功能的價值及對2型糖尿病治療的指導作用. 中國臨床醫學，2017，24（4）：548-553.

[5] 馮燕，藺萃，趙世華，王顏剛，王鳳蓮. 初診2型糖尿病病人IL-1β與胰島β細胞早相分泌功能關系. 青島大學醫學院學報，2014，50（1）：43-45.

[6] Lee CT， Harris SB， Retnakaran R， Gerstein HC， Perkins BA， Zinman B， Hanley AJ. White blood cell subtypes， insulin resistance and β-cell dysfunction in high-risk individuals——the PROMISE cohort. Clin Endocrinol （Oxf），2014，81（4）：536-541.

[7] Faria SS， Fernandes PC Jr， Silva MJ， Lima VC， Fontes W， Freitas-Junior R， Eterovic AK， Forget P. The neutrophil-to-lymphocyte ratio： a narrative review. Ecancermedicalscience，2016，10：702.

[8] Lou M， Luo P， Tang R， Peng Y， Yu S， Huang W， He L. Relationship between neutrophil-lymphocyte ratio and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients. BMC Endocr Disord，2015， 15：9.

[9] 龔嬌，周文營，陳洪平，揭育勝. HBV感染患者外周血NLR、PLR的臨床意義及其與PTA的關系. 新醫學，2018，49（2）：105-108.

[10] Shiny A， Bibin YS， Shanthirani CS， Regin BS， Anjana RM， Balasubramanyam M， Jebarani S， Mohan V. Association of neutrophil-lymphocyte ratio with glucose intolerance： an indicator of systemic inflammation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther，2014，16（8）：524-530.

（收稿日期：2018-09-30）

（本文編輯：洪悅民）