伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察

梁善斌

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是世界常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有病程短、死亡率高的特點(diǎn)，每年約有60萬(wàn)人死于該病，其中90%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1-2]。我國(guó)是肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家，占全球的55%，臨床上80%以上的HCC患者在確診時(shí)已存在肝內(nèi)播散、術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴有嚴(yán)重的肝硬化，不能手術(shù)治療，甚至是經(jīng)血管介入等治療均存在限制，中位生存期僅數(shù)月[3]。對(duì)于晚期肝癌患者，內(nèi)科藥物治療是延長(zhǎng)生命、提高生活質(zhì)量的重要方法。隨著一些新型作用機(jī)制的藥物相繼成功應(yīng)用于臨床，肝癌的治療又呈現(xiàn)出新局面。目前藥物治療包括系統(tǒng)性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等。針對(duì)我國(guó)的PLC具有發(fā)病率高，合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多見(jiàn)和生存期短的特點(diǎn)，運(yùn)用多種有效的藥物聯(lián)合應(yīng)用，選擇適合的適應(yīng)證、設(shè)計(jì)合理的化療方案、最大程度地提高治療效果，同時(shí)最大限度地避免或減少不良反應(yīng)顯得尤為重要。目前應(yīng)用伊立替康治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道較少，聯(lián)合沙利度胺發(fā)揮協(xié)同作用和減少不良反應(yīng)的臨床研究少有報(bào)道。本研究擬觀察伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌的治療效果，并對(duì)臨床價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性地收集并分析我科2011年至2016年期間收治入院的晚期原發(fā)性肝癌患者60例，其中男性44例，女性16例，年齡25～72歲，平均年齡(54.27±19.15)歲。將60例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。2組均采用常規(guī)肝癌治療，觀察組在此基礎(chǔ)之上輔以伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：有典型的原發(fā)性肝癌影像學(xué)改變，血清AFP>400 ng/ml，或有病理組織學(xué)診斷；TNM分期在Ⅲ期以上、無(wú)手術(shù)及導(dǎo)管介入治療指征；KPS評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；肝功能指標(biāo)：轉(zhuǎn)氨酶低于2.5倍正常值上限，血清膽紅素低于1.5倍正常值上限；無(wú)心、腦、腎等重要臟器功能障礙；近1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行放療或化療；均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

2組均采用常規(guī)肝癌治療，即替加氟片(規(guī)格：50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H22020988，修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，每天3次，每次200 mg口服。非活動(dòng)性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/mL的乙型肝炎患者口服核苷類(lèi)抗病毒藥物拉米夫定片(規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113025，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司)100 mg，每天1次。同時(shí)輔以常規(guī)護(hù)肝及支持治療。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以伊立替康(規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040711，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)每周方案聯(lián)合利度胺治療。

伊立替康 80 mg/(m2·d)，靜脈滴注90 min，第1、8、15天；沙利度胺片(規(guī)格：25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32026129，常州制藥廠有限公司)，從每晚100 mg頓服開(kāi)始，1周后若無(wú)明顯不良反應(yīng)逐漸增量至每晚200 mg持續(xù)口服；替加氟片200 mg，每天3次，口服。非活動(dòng)性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/ml的乙型肝炎患者口服核苷類(lèi)抗病毒藥物拉米夫定片100 mg，每天1次?？诜⑺酒チ帜c溶片100 mg，每日1次，預(yù)防沙利度胺的血栓栓塞并發(fā)癥。同時(shí)輔以常規(guī)護(hù)肝及支持治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

按RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)。按NCI 標(biāo)準(zhǔn)，毒副作用可分為4個(gè)等級(jí)，記錄2組患者的毒副作用，主要包括嗜睡乏力、皮疹、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及便秘發(fā)生情況。檢測(cè)2組患者治療前后血清AFP水平，血清AFP的檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用%形式表示，卡方檢驗(yàn)比較2組間的差異；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，采用兩獨(dú)立樣本間的t檢驗(yàn)比較組間差異。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

觀察組有效率為20.00%，疾病控制率為70.00%；對(duì)照組有效率為3.33%，疾病控制率為40.00%；2組近期療效相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.455，P=0.023)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后AFP水平比較

AFP檢測(cè)結(jié)果顯示，觀察組治療前AFP滴度為(431.6±142.4)μg/ml，治療后為(133.4±42.9)μg/ml，治療前后相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.98，P=0.00)；對(duì)照組治療前AFP滴度為(429.5±133.2)μg/ml，治療后為(238.8±98.7)μg/ml，治療前后相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.30，P=0.00)。進(jìn)一步對(duì)比分析結(jié)果顯示，治療后觀察組AFP水平明顯低于對(duì)照組(t=-5.36，P<0.05)。

2.3 2組患者化療后毒副作用發(fā)生率比較

2組患者消化道反應(yīng)和腹瀉的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.320，0.315；P=0.038，0.014)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者化療后毒副作用發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

PLC是全球第六大最常見(jiàn)的癌癥和第二大癌癥死亡原因，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給個(gè)人家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[4-5]。異質(zhì)性和生物學(xué)特性決定了個(gè)體差異較大，加之肝癌患者常伴有慢性肝炎和肝硬化，對(duì)化療的耐受性亦差，不良反應(yīng)明顯，可重復(fù)性差。既往研究表明，應(yīng)用卡莫氟600 mg/d，連續(xù)用藥4周以上，在18例可以評(píng)價(jià)的晚期肝癌者中取得了16.7%(3/18)的有效率[6]。意大利的Lencioni等[7]應(yīng)用去氧氟脲苷治療24例晚期肝癌患者，取得CR 1例，PR 3例，RR 17%。歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)[8]報(bào)道了卡培他濱治療37例晚期肝癌，2 000 mg/(m2·d)，連用14天，第3周重復(fù)，結(jié)果RR 11%，中位生存期10.1月。目前對(duì)于PLC的治療主要以藥物治療為主，包括系統(tǒng)性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等，但治療的效果卻不盡人意。因此對(duì)于新型給藥方式的探索顯得尤為重要。本文回顧性地收集并分析我科2011年至2016年期間收治入院的晚期原發(fā)性肝癌患者60例，并隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組；2組均采用常規(guī)肝癌治療手段，觀察組在此基礎(chǔ)之上輔以伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療。治療3個(gè)月后，對(duì)比分析2組患者的近期緩解率、治療前后AFP的水平以及化療后毒副作用的發(fā)生率。

沙利度胺在20世紀(jì)50年代曾作為鎮(zhèn)靜、止吐藥使用，1961年因致畸而被禁用。近年基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，沙利度胺抑制bFGF和VEGF誘導(dǎo)的新生血管形成，通過(guò)調(diào)節(jié)一些細(xì)胞因子及黏附因子的表達(dá)，改善機(jī)體免疫功能，從而顯示其抗腫瘤活性。沙利度胺能通過(guò)降低TNF-α抑制氧化應(yīng)激，對(duì)肝硬化有一定的治療作用[9]。韓國(guó)Han SH等[10]報(bào)道8例未經(jīng)切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，用單藥沙利度胺 200 mg/d治療，平均口服時(shí)間為152 d，1例患者達(dá)PR，4例達(dá)SD。主要的不良反應(yīng)為嗜睡，其中1例患者出現(xiàn)Ⅲ度嗜睡，1例患者出現(xiàn)皮疹。新加坡Chuah B等[11]報(bào)道了單藥沙利度胺治療37例進(jìn)展期肝癌的療效，劑量從100 mg/d開(kāi)始，每周增加100 mg，直至患者不能耐受或達(dá)800 mg/d為止。結(jié)果中位劑量達(dá)400 mg/d，1例PR，16例疾病穩(wěn)定達(dá)6個(gè)月以上，最常見(jiàn)的副作用是嗜睡(發(fā)生率84%)和乏力(發(fā)生率73%)。Chiou HE等[12]分析了能在沙利度胺治療中獲益的肝癌患者的特征，發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)腫瘤直徑小于5 cm的早期肝癌有效率相對(duì)更高，特別是有肝硬化背景的患者療效更好，沙利度胺總劑量越高，生存期越長(zhǎng)，并推薦以200 mg/d的劑量長(zhǎng)期維持治療。我們的研究結(jié)果顯示伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌具有更高的有效率和疾病控制率，可能與入組患者的選擇、樣本量的大小有關(guān)，仍需進(jìn)一步大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

馬旭輝等[13]用利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑(GEMOX方案)治療15例中晚期原發(fā)性肝癌，沙利度胺(400 mg/天)，吉西他濱(1 000 mg/m2，第1、8天)及奧沙利鉑(130 mg/m2，第l天)方案聯(lián)合化療，2l天為1個(gè)周期。結(jié)果總有效率(RR)為40.0% (6/15)，疾病控制率(DCR)為73.3% (11/15)。我們的研究結(jié)果顯示，觀察組治療后AFP水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且比治療后對(duì)照組AFP滴度低(P<0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生情況顯示，觀察組嗜睡乏力10例，皮疹1例，骨髓抑制7例，消化道反應(yīng)2例，神經(jīng)毒性2例，腹瀉11例，分別占33.33%、3.33%、23.33%、6.66%、6.66%和36.67%；對(duì)照組嗜睡乏力8例，皮疹3例，骨髓抑制5例，消化道反應(yīng)8例，神經(jīng)毒性6例，腹瀉3例，分別占26.67%、10%、16.67%、26.67%、20%和10%；2組患者在消化道反應(yīng)和腹瀉中的發(fā)生率存在顯著性差異。這些結(jié)果進(jìn)一步提示，伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌能更好恢復(fù)肝功能和降低藥物的毒副作用。

綜上所述，伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺對(duì)晚期原發(fā)性肝癌具有更好的療效，化療后毒副作用相對(duì)輕微，有望給臨床晚期原發(fā)性肝癌的治療帶來(lái)新的方向。