血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平在非小細(xì)胞肺癌患者放化療敏感性和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

楊 穎 夏 曙 何肇晴 汪 銳 陳 丹

近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。本研究通過(guò)檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者放化療前血清糖類(lèi)蛋白125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，并分析其與臨床療效和生存率相關(guān)性，旨在探討其在非小細(xì)胞肺癌患者放化療敏感性和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2014年6月我院收治的100例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，其中男性64例，女性36例，年齡為28～78歲，平均(60.73±2.14)歲。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期32例，Ⅲ期43例，Ⅳ期25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)痰細(xì)胞學(xué)、細(xì)針?lè)未┐碳?xì)胞學(xué)、纖維支氣管鏡毛刷及病理學(xué)診斷確診非細(xì)胞肺癌，且均為初診未接受過(guò)抗腫瘤治療；病理類(lèi)型為腺癌，臨床診斷無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；TNM分期為Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期；體力狀況ECOG評(píng)分≤2，卡氏(KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腦、腎及造血功能異常等嚴(yán)重疾病的患者；患有精神意識(shí)障礙或依從性差；合并其他惡性腫瘤；排除哺乳期或妊娠期的患者等。選取同期在我院接受治療的30例良性肺疾病患者作為對(duì)照，健康體檢者中男性18例，女性12例，年齡為28～74歲，平均(58.72±2.31)歲；良性肺疾病患者中男性20例，女性10例，年齡為26～72歲，平均(57.84±2.56)歲。兩組的性別組成、年齡結(jié)構(gòu)等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間可比。

1.2 治療方法

所有患者均接受同步放化療治療。放療：對(duì)雙肺、心臟、骨髓等重要器官進(jìn)行勾畫(huà)，并根據(jù)這些器官的最大受量，采用6MV X線，常規(guī)分割，2.0 Gy·d-1，避開(kāi)脊髓縮野加量至60～65 Gy。化療：接受NP方案治療，即于第1天和第8天給予長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，第1～3天給予順鉑25 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，共進(jìn)行4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

所有研究對(duì)象于放化療前后分別采集清晨靜脈血5 ml，不加抗凝劑，室溫放置1 h，離心5 min并取上清液。采用ELISA(ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供)法測(cè)定患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平，用德國(guó)西門(mén)子全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定分析。所有患者放化療后均進(jìn)行1、3年的隨訪，隨訪以電話隨訪及信件隨訪為主，并計(jì)算患者放化療后1、3年的生存率。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

判斷標(biāo)準(zhǔn)具體如下[1]：CA125正常值為0～35 U/ml，大于35 U/ml為陽(yáng)性；Cyfra21-1正常值為0～3.3 ng/ml，大于3.3 ng/ml為陽(yáng)性；VEGF正常值為125 pg/ml，大于125 pg/ml為陽(yáng)性。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為[2]：①完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；②部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上；③病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積體積縮小50%以下；④病情進(jìn)展(PD)：腫瘤體積無(wú)變化或出現(xiàn)新病灶。臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌患者臨床分期與血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平的關(guān)系采用Pearson分析，兩組計(jì)數(shù)資料的比較，采用卡方檢驗(yàn)，定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平的比較

非小細(xì)胞肺癌患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平明顯高于健康體檢者和良性肺疾病患者的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pearson分析結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與臨床分期呈正相關(guān)，分期越高，其水平越高(γ值分別為0.354，0.523和0.418，P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平的比較

注：t1為非小細(xì)胞肺癌患者與健康體檢者比較；t2為非小細(xì)胞肺癌患者與良性肺疾病患者比較。

2.2 放化療前患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與臨床療效的關(guān)系

CA125、Cyfra21-1和VEGF陰性患者的CBR顯著高于CA125、Cyfra21-1和VEGF陽(yáng)性患者的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson分析結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌患者放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與CBR呈負(fù)相關(guān)，其水平越高，則CBR越低(γ值分別為3.22、4.56和3.74，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 放化療前患者外周血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與臨床療效的關(guān)系(例，%)

2.3 放化療前患者外周血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與生存率的關(guān)系

CA125、Cyfra21-1和VEGF陰性患者1、3年生存率明顯高于陽(yáng)性患者的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson分析結(jié)果：非小細(xì)胞肺癌患者放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與生存率呈負(fù)相關(guān)，其水平越高，則放化療后1、3年生存率越低(γ值分別為2.86、4.21和3.58，P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 放化療前患者外周血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與生存率的關(guān)系(例，%)

3 討論

肺癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率，近年來(lái)，隨著我國(guó)空氣污染的日漸加劇及吸煙人口的逐日益增多和年輕化，肺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，已引起人們的普遍關(guān)注。肺癌中以非小細(xì)胞肺癌較為常見(jiàn)，可占到肺癌總數(shù)的80%[3]。由于非小細(xì)胞肺癌早期缺乏特異性的癥狀和體征，絕大部分患者確診時(shí)已到了晚期，并喪失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。而對(duì)于喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的肺癌患者，多采用放化療綜合治療模式進(jìn)行治療[4]。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的不斷發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉等的新型診斷手段，成為近年來(lái)腫瘤研究領(lǐng)域的重點(diǎn)[5]。目前臨床上用于非小細(xì)胞肺癌輔助診斷的腫瘤標(biāo)志物主要有CA125、Cyfra21-1、VEGF、癌胚抗原(CEA)等。

CA125為腫瘤糖類(lèi)抗原，主要存在于正常胚胎體腔上皮來(lái)源的組織中。正常情況下，人血清中CA125水平極低，當(dāng)正常組織惡變或浸潤(rùn)性腫瘤破壞正常組織結(jié)構(gòu)后，大量CA125會(huì)被釋放入血，從而導(dǎo)致血清中CA125的水平升高[6]。研究表明[7]，CA125可用于肺癌的輔助診斷，尤其是肺腺癌，且在肺癌的療效及預(yù)后評(píng)估中有著重要的意義。Cyfra21-1為細(xì)胞角蛋白家族的成員，主要存在與正常上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生惡化時(shí)，角蛋白可被激活的蛋白水解酶分解，大量Cyfra21-1會(huì)被釋放入血，從而導(dǎo)致血清Cyfra21-1水平升高[8]。有研究顯示[9]，Cyfra21-1為非小細(xì)胞肺癌最具價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，可反應(yīng)患者的體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷量，同時(shí)亦可作為反映病情嚴(yán)重程度的輔助參考指標(biāo)。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)[10]，肺癌的發(fā)生發(fā)展與其血管的生成有著密切的聯(lián)系。作為作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生成調(diào)控因子，VEGF可通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，從而增強(qiáng)了血管的通透性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并促進(jìn)血管內(nèi)物質(zhì)的滲出，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[11]。同時(shí)VEGF可激活蛋白酶致使細(xì)胞外基質(zhì)降解，有助于新生血管的生長(zhǎng)和延伸，從而為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[12]。目前，VEGF多用于腫瘤的診斷和鑒別診斷。

本研究結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平明顯高于健康體檢者和良性肺疾病患者的，且其水平與臨床分期呈正相關(guān)，分期越高，其水平越高；非小細(xì)胞肺癌患者放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與CBR呈負(fù)相關(guān)，其水平越高，則治療的CBR越低；非小細(xì)胞肺癌患者放化療前血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與生存率呈負(fù)相關(guān)，其水平越高，則放化療后1、3年生存率越低。研究結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平與疾病的進(jìn)展有著密切的關(guān)系。因此，對(duì)非小細(xì)胞肺癌血清CA125、Cyfra21-1和VEGF水平的監(jiān)測(cè)，有助于患者病情和生存預(yù)后的評(píng)估。

綜上所述，血清CA125、Cyfra21-1和VEGF在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。放化療前患者血清CA125、Cyfra21-1和VEGF可作為療效及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。