曲妥珠單抗、吉西他濱、紫杉醇聯合療法對轉移性乳腺癌患者血清腫瘤標志物和免疫功能的影響

嚴 婕 何建懷 胡雄強

乳腺癌是發生在乳腺導管上皮及末梢導管上皮的惡性腫瘤，其中1/4～1/3患者免疫組化和病理確診為人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性。HER-2 陽性乳腺癌患者惡性程度高，轉移率高，預后較差[1]。目前針對不同分子靶點的抗腫瘤藥物與針對相關基因的特異性治療方案也逐漸成為臨床研究和應用的熱點。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它以腫瘤細胞上的HER-2蛋白為靶點，通過阻斷HER-2轉導通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖。有報道指出，應用曲妥珠單抗對乳腺癌患者進行新輔助化療時，可提高患者的客觀緩解率[2]。吉西他濱屬于細胞周期特異性藥物，體內經脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化成為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，抑制核苷酸還原酶，干擾脫氧核糖核酸合成，致癌細胞死亡，對乳腺癌具有一定療效，且患者耐受性良好。為進一步積極探索臨床治療新方案，我們以80例乳腺癌患者作為研究對象，探析了曲妥珠單抗聯合吉西他濱及紫杉醇治療HER-2陽性乳腺癌患者的臨床療效，現進行如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取為2015年1月至2017年1月間于我院進行治療的80例乳腺癌患者。上述患者均經病理組織學及細胞學檢查并結合臨床診斷等均符合晚期乳腺癌診斷標準，本研究經醫院倫理委員會審核予批準。入組標準：①預計存活時間>6個月；②卡氏評分>70分；③ECOG評分≤2分；④免疫組化和病理確診為Her-2陽性；⑤患者知情并自愿加入研究。排除標準：①具有放化療史；②年老體弱且伴有心肺肝等重要器官功能異常者；③哺乳期或妊娠期；④精神疾病或神志不清者。利用隨機數字表法將上述患者分為2組，其中對照組40例，年齡37～60歲，平均年齡(43.25±5.41)歲，TNM分期：Ⅱ期 26例、Ⅲ期 14 例，給予吉西他濱聯合曲妥珠單抗治療；研究組40例，年齡36～61歲，平均年齡(44.01±5.54)歲，TNM分期：Ⅱ期25例、Ⅲ期 15例，給予曲妥珠單抗、吉西他濱聯合紫杉醇治療。對比2組患者的一般基線資料，統計學差異不明顯(P>0.05)。

1.2 方法

對照組給予吉西他濱聯合曲妥珠單抗治療。吉西他濱，以生理鹽水或5%葡萄糖溶液進行稀釋，d1、d8，劑量：1 000 mg/m2，靜脈滴注1 h，每3周為1個周期，持續6個周期。滴注前3天開始肌注地塞米松每次8 mg，12 h/次及口服西咪替丁300 mg，10 h/次，進行治療預處理以防止胃腸道反應。給藥前30～60 min，先給撲熱息痛和苯海拉明，以預防過敏反應。曲妥珠單抗靜脈滴注，每周1次，第1周劑量4 mg/kg，之后每周2 mg/kg，每3周為1個周期，持續6個周期。研究組在此基礎上再聯用紫杉醇，劑量：175 mg/m2靜脈輸注前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋，稀釋液終濃度應為0.3～1.2 mg/ml，每3周為1個周期，持續6個周期。

1.3 觀察指標與療效判定

①于治療前后分別抽取空腹外周靜脈血10 ml，待高速離心分離后，用于檢測血清腫瘤標志物水平，包括：配癌抗原(TNF-α)、糖蛋白125(CA125)、糖蛋白153(CA153)和多肽特異性抗原(TPS)指標水平變化情況。采用酶聯免疫吸附法(ELLISA法)，試劑盒購于美國羅氏，按說明進行相應操作。②于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，待分離血清后檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及自然殺傷細胞(NK)指標水平變化情況。采用美國賽默飛公司生產流式細胞儀及相應配套試劑盒進行檢測。③以WHO制定的實體瘤療效評價標準并結合實際影像學檢查，可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率= CR+PR，臨床受益率=CR+PR+SD。④比較用藥期間不良反應發生情況：如：骨髓抑制、腹瀉、肝損傷、腎功能異常等。

1.4 統計學處理

采用統計學軟件(SPSS 19.0)對數據進行處理分析，其中計數資料進行χ2檢驗，計量資料進行t檢驗，以P<0.05作為統計學差異判定標準。

2 結果

2.1 2組患者治療前后腫瘤標志物水平變化比較

2組患者血清中CEA、CA125、CA153和TPS指標治療前比較，統計學差異均不明顯(P>0.05)，治療后較治療前均明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組下降更為顯著(P<0.05)，見表1。

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標變化比較

對照組和研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK治療前比較無統計學差異(P>0.05)，治療后上述指標組內比較均顯著下降(P<0.05)，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 治療前后腫瘤標志物水平變化比較

注：*為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

表2 治療前后免疫功能指標變化比較

注：*為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組患者臨床療效比較

研究組患者治療后的客觀緩解率和臨床受益率均顯著高于對照組，統計學差異明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者臨床療效比較(例，%)

2.4 2組患者不良反應發生情況

治療期間，2組患者發生骨髓抑制、腹瀉、肝損傷、腎功能異常等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者不良反應發生情況比較(例，%)

3 討論

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，近年來，其發病率呈遞增趨勢，且患者呈現年輕化。由于細胞表面蛋白HER-2是由HER-2基因生成的，約30%乳腺癌患者體內HER-2基因過表達或HER-2蛋白表達水平較高，在乳腺癌的病程進程中發揮重要作用。HER-2陽性與患者淋巴結轉移、組織學分級差及病灶大等多種預后不良因素密切關聯[3]。無論是作為手術治療后的輔助治療或者是不能進行手術的替代治療，化療已成為乳腺癌綜合治療中不可或缺的一部分。通過輔助化療，可有效降低腫瘤灶期，提高局部乳腺癌手術切除率[4]，其中新輔助化療是最常見的一種方法，即手術前通過全身化療的方式來提高患者抗癌療效，延長生存周期[5]。

曲妥珠單抗是一種人源化針對HER-2受體的單克隆抗體，2002年美國FDA批準上市使用，作為第1個乳腺癌靶向治療藥物。曲妥珠單抗主要通過與HER-2受體結合內吞進入腫瘤細胞核內，從而阻斷了HER-2循環到腫瘤細胞膜，使HER-2蛋白質加速旁路降解，最終抑制腫瘤細胞向惡性表型轉導[6]。此外，它還能作用于人體免疫細胞，產生抗體依賴性細胞毒效應(ADCC)，使免疫細胞聚集并攻擊殺死腫瘤細胞。曲妥珠單抗是一種新型選擇性強、高效、低毒的靶向治療藥物，能夠克服HER-2過表達的乳腺癌細胞對放療、化療、內分泌治療的耐受，增強其他輔助治療的療效，曲妥珠單抗治療HER-2陽性轉移性乳腺癌患者臨床療效可觀，其療效遠超過了傳統的化療藥物。吉西他濱化學結構類似于阿糖胞苷，為脫氧胞嘧啶核苷類似物，為周期特異性抗代謝類藥物。在細胞內經過核苷酸酶的作用轉化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，此二者可一直DNA合成。主要作用于腫瘤細胞S期，可以組織G1期向S期的進展，對多種實體瘤有明顯的細胞毒作用，是廣譜的抗代謝藥物[7]。吉西他濱的細胞毒作用呈時間和劑量依耐性。紫杉醇為抗微管類的抗腫瘤藥，它可通過促進紡綞體向管蛋白亞單位的聚合而促進微管的裝配，即使在正常微管裝配所需要的介質(如三磷酸鳥苷，GSP)缺失的情況下也可產生這種作用，從而形成穩定的，無功能的微管，盡管該藥明確的作用機制尚不清楚。紫杉醇干擾了微管系統中的動態平衡，使細胞停止在細胞周期的G2晚期和有絲分裂期，從而抑制了細胞的復制并使神經組織的功能受到損傷。

腫瘤標志物是指由腫瘤細胞異常產生的物質，在正?；颊唧w內水平很低，其水平變化與病情進展及療效有關，在臨床診斷中具有極高的參考價值[8]。癌胚抗原(CEA)在結腸、胃、肺、乳腺等癌組織中可表達出現，并分泌于體液中。CA125則是卵巢癌的特異性標志物，在部分乳腺癌患者中也會發生一定程度的升高；CA153則在45%的乳腺癌患者以及一部分卵巢癌、消化道腫瘤患者體內發生升高[9]。TPS能夠很好地體現腫瘤的生物學行為，在腫瘤細胞增殖活躍期間呈明顯高表達[10]。本研究中，2組患者血清中CEA、CA125、CA153和TPS指標治療前比較均統計學差異不明顯(P>0.05)，治療后較治療前均明顯降低(P<0.05)，且研究組較對照組下降更為顯著(P<0.05)，提示聯合療法對于抑制腫瘤生長，減少腫瘤標志物分泌有重要作用。此外，研究組患者的客觀緩解率及臨床受益率顯著優于對照組(P<0.05)，表明曲妥珠單抗聯合吉西他濱和紫杉醇治療乳腺癌具有較好的療效。

乳腺癌患者普遍存在免疫抑制，患者的免疫功能較正常時普遍下降，且化療本身對患者的免疫功能也存在一定的損傷，因此患者的免疫功能狀態也是治療過程中一直持續關注的。CD3+為輔助型T細胞(Th)，可反映外周淋巴細胞總數水平，反映免疫功能狀況。CD4+細胞為誘導/輔助性T細胞，是人體免疫系統最重要的樞紐細胞。CD8+細胞可以直接識別并殺傷致病細胞。而CD4+/CD8+被稱為免疫調節指數，可迅速判斷人體免疫功能發生紊亂。研究結果顯示，對照組和研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK治療前比較無統計學差異(P>0.05)，治療后上述指標組內比較均顯著下降(P<0.05)，且研究組CD3+、CD4+/CD8+及NK較對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，表明聯合療法對于增加患者免疫功能，抑制腫瘤細胞生長具有積極意義。

綜上所述，曲妥珠單抗聯合吉西他濱和紫杉醇治療乳腺癌可有效減少腫瘤標志物分泌，抑制腫瘤生長，提高機體免疫功能，療效顯著。