密骨膠囊治療乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨關節癥狀的臨床研究

劉 暉 王建東 陳 博 鄭 潔 王 鳳 姜姝君 陳 飛 趙春英

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，也是1種激素依賴型腫瘤，約有60%～70% 的乳腺癌是激素受體(hormone receptor，HR)陽性，可以通過內分泌治療抑制機體雌激素的分泌而降低復發和轉移的風險。第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)是絕經后HR陽性乳腺癌患者內分泌治療的標準藥物。芳香化酶抑制劑相關骨關節癥狀(aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS)是 AIs常見的不良反應之一，主要表現為關節痛、肌痛、骨痛、腕管綜合征、扳機指等肌肉骨骼關節癥狀[2-3]。在幾項國際大型臨床試驗中(ATAC、BIG1-98、IES-031、ITA、MA-17)，AIMSS的發生率為9.9%～35.6%[4]，且不同種類的 AIs在生存情況和骨關節癥狀方面未存在明顯的差異[5]。AIMSS嚴重影響患者的生活質量，甚至有約13%患者因不能耐受此副反應而中斷治療[2]。可見，改善AIMSS將有利于提高乳腺癌患者的依從性，從而提高臨床療效。筆者在常規西醫治療基礎上加用密骨膠囊治療AIMSS取得一定療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2018年12月在我院就診的AIMSS患者64例。納入標準：①經術后病理學確診為激素受體陽性的Ⅰ～Ⅲa期乳腺癌患者；②年齡≤75歲，絕經后女性；③使用第三代芳香化酶抑制劑治療期間出現相關骨關節癥狀者；④詳細告知臨床試驗內容后同意參加，并簽署知情同意書者。排除標準：①臨床確診遠處轉移者或并發其它腫瘤疾病者；②伴有骨礦疾病(如甲狀旁腺功能減退癥或亢進癥、畸形性骨炎、成骨不全、骨軟化癥等)或影響骨代謝的疾病(如庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進癥、風濕或類風濕性關節炎等)者；③曾有骨折或骨疾病病史，50歲之后脆性骨折史，大于6個月的口服皮質類固醇史，嗜好吸煙飲酒者；④合并有精神疾病、心血管方面、造血骨髓系統疾病或肝腎功能損害者；⑤依從性差、病人不愿意合作者。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。按隨機數字表法分為觀察組和對照組各32例，均為女性。觀察組平均年齡(63.42±8.15)歲，絕經時間(9.85±7.03)年，服AIs時間為(16.53±8.84)個月；對照組平均年齡(63.84±7.92)歲，絕經時間(10.33±6.34)年，服AIs時間為(15.75±8.35)個月。2組情況經基線比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予常規西藥治療：①來曲唑片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字 H19991001；規格：2.5 mg/片)口服，每次2.5 mg，每天 1 次。②鈣爾奇 D(通用名：碳酸鈣D3片；生產廠家：惠氏制藥有限公司；批準文號：國藥準字 H10950029；規格：每片含鈣元素600 mg+VitD3 125 U )口服，每次 1 片，每天 1次。連續治療3個月。觀察組在對照組基礎上口服密骨膠囊(上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑，由上海醫創中醫藥科研開發中心有限公司提供，批準文號：滬藥制字Z04100615，規格：0.55克/粒，每粒含生藥2.864 g)，3粒/次，3次/天，溫開水送服，共服藥3個月。

1.3 觀察指標

中醫臨床療效評價：中醫證候診斷標準、中醫癥狀分級量化及療效判定參照國家技術監督局發布《中醫臨床診療術語證候部分》及國家藥品監督管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。主癥包括：腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、目眩等癥，舌質暗或淡，苔白或欠津，脈沉或弱或滑。觀察患者治療前后腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、目眩5個癥候(舌苔、脈象不計入積分)的發生情況，并由經驗醫師按0～3分為4度，依次對應“無、輕度、中度、重度”進行評分。療效評價標準：顯效： 證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無效：證候積分減少不足30%。

生活質量改善效果評估：通過健康調查簡表(the MOS item short from health survey,SF-36)實施生活質量評估， 評估內容包括軀體疼痛、情感職能、生理功能、心理健康、總體健康、活力、社會功能共7項，滿分100分，評估分數與生活質量正相關。

不良反應評估：生命體征檢查，三大常規檢查，肝腎功能、電解質、性激素、心電圖等檢查，在試驗前后各查1次，并記錄詳細數據。如出現安全問題，視情況做緊急處理。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者癥候積分比較

2組患者治療前腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩癥候比較，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組治療后腰背疼痛、下肢酸軟、步履艱難癥候較前改善，觀察組治療后腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩癥候均較前改善，與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組臨床療效比較

觀察組患者治療后臨床有效率為90.63%， 高于對照組的75.00%，2組差異有統計學意義(χ2=8.572，P=0.00341)，見表2。

2.3 2組患者 SF-36量表評分比較

2組患者治療后與治療前比較，SF-36量表各維度評分均有改善，差異有統計學意義(P<0.05)，組間比較，觀察組軀體疼痛、生理功能、總體健康、活力、社會功能五方面改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 2組患者中醫臨床癥狀積分比較

注： *為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

表2 2組患者療效比較(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05。

2.4 不良反應

所有患者均未出現嚴重不良反應，治療后2組雌激素水平均較治療前稍有下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組雌激素水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 2組患者SF-36量表評分比較分)

注:*為與同組治療前比較，P<0.05；#為與對照組治療后比較，P<0.05。

3 討論

國際上多個大規模臨床觀察試驗的結果肯定了AIs的療效及安全性，奠定了其在絕經后乳腺癌輔助內分泌治療中的地位。然而，應用AIs所帶來的骨關節癥狀和骨質疏松等不良反應嚴重影響患者的生活質量和對治療的依從度，影響其治療效果。絕經后患者因卵巢功能衰退，體內雌激素水平降低，引起骨關節癥狀和骨質疏松。而使用AIs治療的絕經后乳腺癌患者，機體雌激素的生成進一步受到抑制，導致骨關節癥狀和骨丟失的加重。國內外學者認為AIMS最主要的原因是雌激素的減少[3]。目前對AIMSS尚無統一有效的治療方法。臨床上常使用非甾體類抗炎藥和阿片類藥物緩解AIMSS[6-7]，因其可能導致胃腸道、腎臟和心血管等不良反應，限制其長期使用。使用 AIs的絕經后乳腺癌患者中，廣泛存在維生素D不足或缺乏，補充維生素D可降低AIMSS的發生以及緩解AIMSS及骨丟失[8]。

AIMSS可根據其臨床表現歸屬至“骨痛”、“骨痿”、“骨痹”等病證范疇，其病因在于腎精虧虛。腎為先天之本，主骨生髓。骨的生長、發育、強勁衰弱與腎精盛衰關系密切。腎精虧虛則骨髓生化乏源，骨骼失養。腎精不足使氣之化源匱乏，氣停則血滯，形成瘀血，脈絡受阻，骨骼失養；肝腎同源，腎氣虛則肝氣亦虛，故無以榮筋束骨利關節，出現關節疼痛、肌痛、腰膝酸痛等癥狀。因此，該病的根本為腎虛，治療多以補腎為主。密骨膠囊是上海市名中醫石印玉教授經驗方，該方由淫羊藿、制何首烏、黃芪、石斛、肉蓯蓉、骨碎補、菊花組成，具有補益肝腎、強筋壯骨、活血止痛之功效。前期Ⅱ期臨床試驗結果表明，密骨膠囊可明顯緩解原發性骨質疏松癥患者包括腰背疼痛、腰膝酸軟無力、頭目眩暈、步履艱難、不能持重、耳鳴在內的6項肝腎不足證的臨床證候[9]。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，密骨膠囊可通過維持腰椎骨礦密度、升高髖部骨礦密度，有效治療原發性骨質疏松癥[10]。動物實驗表明密骨膠囊可上調骨內Ⅰ型膠原的表達，并且通過恢復去卵巢后LH2b異常表達改善Ⅰ型膠原代謝，進而改善骨基質結構[11]；并通過其促進骨形成，維持骨密度和骨生物力學性能[12]。

本研究結果提示，密骨膠囊聯合鈣爾奇D較單藥鈣爾奇D可有效緩解芳香化酶抑制劑相關骨關節癥狀，尤其在改善腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩等癥方面，觀察組治療后優于對照組。SF-36量表評分條目中，觀察組在軀體疼痛、生理功能、總體健康、活力、社會功能改善優于對照組。且密骨膠囊不會影響患者雌激素水平，確保其治療的安全性。

綜上所述，密骨膠囊可抑制軟骨退變，改善骨代謝，達到緩解芳香化酶抑制劑相關骨關節癥狀的效果，在臨床上有較好的療效，值得進一步研究和推廣。本研究樣本量小，隨訪時間較短，尚需要進一步擴大樣本含量進行更深入地研究，為指導臨床用藥提供更多更高級別的證據。