抗肺動脈高壓藥物研究進展

梁 宇，杜冠華

(中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是現今較難治愈的慢性心血管系統疾病之一，其主要表現為靜息狀態下平均肺動脈壓≥25 mmHg。全球約有1%的人口受PH影響，65歲以上人群發病率可達5%～10%[1]。該病病因復雜，而機制尚不明確[2]。目前，臨床診斷中沒有明確的生物標志物，手術與介入治療僅對少數特定類型有效。公認療法是采用舒張血管藥物進行對癥治療，但該方法不能降低患者的死亡率，治療效果差。因此，繼續探明病因、尋找有效的治療藥物是藥物研發工作的重要任務。本文針對以PH和其他適應癥為主的上市藥物在PH治療中的研究進展及作用特點進行綜述。

1 PH發病機制及臨床治療策略

PH的發病機制尚不明確，目前認為，肺血管重構是最重要的病理變化，繼發的肺血管與右心室病變，最終可引發右心功能衰退，甚至死亡。其他方面，炎癥不僅參與血管重構，多種炎癥因子與免疫細胞也能調控PH進程[3]；能量供應障礙如糖酵解減少、脂肪酸氧化增加、谷氨酰胺分解增強與線粒體功能障礙，也會影響病理過程，且與右心功能密切相關[4]；負責編碼轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)受體的骨形態發生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2)基因易突變，是誘發PH的遺傳性因素，而恢復AMPK/BMP/Smad通路表達能抑制肺動脈平滑肌細胞增殖，逆轉血管病變[5]，見Fig 1。

目前，針對改善肺血管結構功能的藥物治療主要基于以下兩大策略：① 靶向肺血管收縮過程，促進肺血管舒張。此類藥物選擇性作用于表達異常的前列環素通路、內皮素通路與一氧化氮/環磷酸鳥苷(NO/cGMP)通路，舒張受損血管，恢復心肺正常血流供應。② 靶向肺血管重構過程，抑制肺血管增生。以逆轉血管細胞凋亡抵抗型增殖、促進異常細胞凋亡、恢復血管細胞正常形態功能為目標，多針對受體酪氨酸激酶等生長因子受體等。目前臨床治療中主要應用血管舒張藥物，但這些藥物僅能減輕癥狀，無法逆轉疾病進程。因此，研發治療PH的藥物迫在眉睫。

2 臨床抗PH藥物現狀

Fig 1 Partial pathological mechanism of pulmonary hypertension

目前已上市的抗PH藥物包括前列環素類似物、前列環素受體激動劑、內皮素受體拮抗劑(endothelial receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i)和可溶性鳥苷酸環化酶受體激活劑(soluble guanylate cyclase stimulators，sGC)，通過抑制部分通路發揮療效，但均有不同程度的缺陷,見Tab 1。

Tab 1 Approved anti-pulmonary hypertension drugs

All of the data come from Thomson Reuters Integrity and Drug bank (updated to June 1st, 2018).

2.1 靶向前列環素通路藥物靶向前列環素通路藥物主要包括前列環素類似物與前列環素受體激動劑兩大類。

依前列醇(epoprostenol)作為第一個上市的前列環素類似物，可引發多種不良反應，如頭痛、面部潮紅、腹痛等，嚴重的反跳現象可致命[6]。貝前列環素(beraprost)療效不穩定，無法作為PH治療的首選藥物。伊洛前列素(iloprost)作為吸入制劑，可能是治療嚴重PH患者的有效藥物。曲前列環素(treprostinil)最初主要通過皮下或靜脈注射給藥，現有多種衍生劑型。盡管短期口服可能會代替靜脈、皮下給藥，但靜脈滴注療效更佳，因此，有關口服制劑是否能夠長期使用還有待觀察[7]。

賽樂西帕(selexipag)是非前列環素類藥物，靶向作用于前列環素受體，不易產生快速耐受現象，適于持續治療，同時還能減少惡心、嘔吐等不良反應，較為安全，但長期治療的療效仍需進一步觀察[8]。

2.2 靶向內皮素通路藥物波生坦(bosentan)作為內皮素受體A/B(endothelial receptor A/B, ETR-A/B)拮抗劑，在治療時可能有肝功異常以外的不良反應，這是與其他藥物合用時需要注意的因素。安貝生坦(ambrisentan)選擇性作用于ETR-A受體，但治療時仍有貧血、外周水腫、頭痛、肝功能異常等藥物不良反應[9]。馬西替坦(macitentan)是一種新型口服、作用持久的雙受體內皮素受體拮抗劑，在臨床治療中應密切觀察患者的肝功指標與其他臨床表現，如惡心、嘔吐、右上腹疼痛、尿色異常等[10]。

2.3 靶向NO/cGMP通路藥物西地那非(sildenafil)是第1個上市的磷酸二酯酶V抑制劑，易快速失效。右心功能障礙是預后不良的主要原因，但西地那非對此沒有明顯的改善作用，因此治療具有局限性[11]。他達拉非(tadalafil)在人體中的半衰期長達17.5 h，給藥頻率低。與以上兩種藥物相比，伐地那非(vardenafil)的作用特點在于更快速地舒張肺血管，但患者預后仍不盡人意。

利奧西呱(riociguat)作為鳥苷酸環化酶激活劑，多改善臨床中對PDE-5i治療結果不理想的患者癥狀。然而，引發低血壓是限制利奧西呱使用的主要因素，還會引起胃腸道不適、出血等[12]。

2.4 聯合治療與固定劑量組合藥物臨床治療結果顯示，單一藥物治療往往會引起耐受現象，療效不佳，因此，采用藥物聯用是常見改良方式。聯合使用作用于不同靶點的藥物，共同促進一氧化氮合成或直接舒張血管發揮抗PH作用，同時較單藥治療可將臨床惡化率降低35%[13]。2016年，美國FDA授予兩種聯合治療方案，即安貝生坦/他達拉非與馬西替坦/他達拉非固定劑量組合治療PH。因此，ERA/PDE-5i固定劑量組合可能是未來臨床治療的更佳選擇。

2.5 輔助治療藥物輔助心血管與呼吸系統疾病治療藥物可減輕患者的癥狀，提高療效。氧療法可以舒張血管，降低血管阻力，利尿藥、抗凝藥通過消除水腫、減少血栓形成也可輔助治療。鈣離子通道阻滯劑可以降低肺血管阻力，但僅對少數血管活性測試良好的患者具有治療效果[14]。總之，輔助治療藥物僅能非特異性緩解病情。

3 以其他適應癥為主的上市藥物抗PH研究進展

正在進行臨床研究的藥物種類眾多(Tab 2)，主要集中在以下兩方面：第一，對已有藥物結構改造或靶點整合；第二，以其他適應癥為主的新型抗PH藥物臨床研究也是目前研發的重點，主要對此進行討論。

3.1 受體酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)抑制酪氨酸激酶，阻斷細胞增殖，目前用于治療費城染色體陽性慢性粒細胞白血病。伊馬替尼通過阻止血小板衍生生長因子受體激活，進而抑制新生血管內膜的形成與平滑肌細胞向內皮層轉移，遏制PH的發展[15]。但高劑量伊馬替尼在臨床治療中，因嚴重不良反應事件與給藥問題而終止治療的患者占93.8%，這對該藥治療PH形成重大阻礙[16]。伊馬替尼(15 mg·kg-1)逆轉動物心肺重構，提示低劑量即可產生一定的抗PH功效[17]。雖然降低給藥劑量可降低不良事件的發生率，但能否用伊馬替尼治療PH仍有待進一步研究。

3.2 Rho激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)作為Rho激酶抑制劑用于治療蛛網膜下腔出血術后的血管痙攣。法舒地爾與其代謝產物羥基法舒地爾均能緩解不同PH動物模型的血管重構，提高存活率，具有良好的治療效果[18]。患者在法舒地爾治療后，心功能指數明顯增高，但高劑量法舒地爾可能會引發腎損傷，因此，尋找合適的劑量是后續研究法舒地爾抗PH的關鍵[19]。

3.3 脂肪酸氧化抑制劑右心功能是影響PH患者預后與功能分期的決定性因素之一，抑制糖酵解與脂肪酸氧化，對后負荷增加與右心功能障礙具有改善作用。

在女性PH患者的肺血管平滑肌細胞中，促進雄激素轉化為雌激素的芳香酶表達上調，促進PH病理進程。抑制芳香酶，調節雌激素水平可能對治療PH有重要意義。雷諾嗪(ranolazine)是治療慢性穩定型心絞痛的脂肪酸氧化抑制劑。8位接受雷諾嗪治療的患者左心參數(容積、大小與舒縮功能)無明顯變化，但右心室縮減，運動期間右心功能得到改善[20]。但該藥物對患者血流動力學參數影響較小，無法解決肺血管功能異常。

Tab 2 Anti-pulmonary hypertension drugs in clinical research (phase Ⅱ,Ⅲ)

All of the data come from Thomson Reuters Integrity and Drug bank (updated to June 1st, 2018).

3.4 雌激素水平抑制劑阿那曲唑是治療絕經后婦女晚期乳腺癌的芐基三唑衍生物。雌激素抑制劑氟維司群(fulvestrant)和阿那曲唑(anastrozole)均能預防并治療BMPR2基因突變引發的PH，氟維司群通過競爭性結合雌激素受體而下調受體的活性及表達，促進受體的降解，抑制雌激素誘發的乳腺癌，其對PH的作用與之類似[21]，但相關臨床試驗仍在進行中。

3.5 其他藥物治療高血壓的西氯他寧(cicletanine)可通過恢復內皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)結構，改善部分血管內皮功能。西氯他寧治療后，對其他療法無應答的患者的功能分級由IV級轉為II級，氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平降低，可作為一種靶向血管重構與右心功能障礙的新療法，但目前并無其他最新進展[22]。

他克莫司(tacrolimus)在2015年、2017年分別被美國、歐盟批準作為孤兒藥治療PH。TGF-β通過調控內皮間質轉化與多條信號通路調節PH，BMPR2亦受其調節。BMPR2易發生基因突變，其表達下調是誘發PH的危險因素，他克莫司逆轉野百合堿誘導PH大鼠中膜增厚與新內膜增生，促進PH患者體內BMPR2表達[23]。然而，其治療潛力受藥物自身特性限制，如溶解度低、不穩定等，但具有極佳的研發前景。

很多以其他適應癥為主的上市藥物，在抗PH研究中具有極大潛力，不同于傳統的舒張血管藥物，這些藥物作用特點各異，具有抑制細胞增殖、改善右心功能、調節雌激素水平、調控基因表達等多種作用。辛伐他汀(simvastatin)作為降脂藥物，通過降低脂質含量、減少脂質過氧化產生的自由基，發揮抗PH的作用。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體是抗PH的重要靶點，特麥角脲(terguride)通過調控5-HT受體逆轉血管重構，呈現出從根源抗PH的可能性[24]。此外，血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)受體拮抗劑、抗炎類藥物都在動物實驗中有較好活性，其在臨床試驗中的藥物作用有待觀察。

單一藥物治療仍具有較大局限，與血管舒張類藥物合用可能會有更好的效果。同時，許多上市的中藥提取物具有良好的抗PH活性，白藜蘆醇通過影響單核細胞趨化蛋白-1，調控急性肺栓塞性PH等，這類藥物也是目前國內研發的重點[25]。

4 抗PH藥物研發的問題與展望

PH治療效果差，疾病死亡率居高不下，而抗PH藥物研發的難度大，進展緩慢，其原因主要有以下幾點。

4.1 PH病理機制復雜，個體差異大PH分型多，病理機制不明，因此，繼續探究病因是后續提高臨床治療成功率的關鍵[2]。基因突變常見于PH患者中，多靶點聯合治療是抗PH的關鍵。

4.2 現有藥物未能改善血管結構功能目前，臨床上的藥物僅通過上調前列環素類水平、促進一氧化氮和環磷酸鳥苷表達等，調控血管功能，無法從根源上全面解決內皮功能障礙。因此，調控血管活性因子的表達是抗PH藥物研發的重要目標。

4.3 現有藥物缺乏改善右心功能的特性決定PH患者死亡率最重要因素之一是右心室血流動力學功能，但針對改善右心功能的治療方案較少，患者預后差。尋找逆轉心室重構、改善右心功能的藥物，可以提高患者生存率，許多已上市藥物呈現良好的治療潛力。

4.4 臨床前研究模型單一缺少不同模型研究結果的融合，是目前藥物研發的難題之一。動物模型與人體實際環境不一致是藥物開發中常見問題，增加人源模型的使用可能是解決此問題的途徑之一。

近年來，臨床上對PH的診斷與治療已取得一定進展，藥物的開發也在持續進行，但目前仍急需價格低廉、對因治療的治療藥物，針對多靶點的聯合治療是未來治療的主要方向。此外，目前很多已上市藥物(其他適應癥)在PH動物模型上具有較好的治療效果，相關臨床研究正在進行中，雖然有各自的治療局限性，但上市藥物適應癥再開發，無論從應用性還是經濟角度都具有重大意義，與現有藥物合用可能會產生更好的治療效果。盡管新型抗PH藥物研發之路萬分艱難，但隨著對相關研究的深入，相信PH的死亡率與預后終會得到控制及改善。