術前CONUT評分預測HBV相關的HCC患者術后生存率

周超軍，陳磊，蔡斌斌，蔡秀鵬，林煒航，方冠，楊文軍

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325000，1.肝膽外科，2.結直腸肛門外科）

肝細胞性肝癌（HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，是第二大癌癥死亡原因[1]。肝癌最常見的危險因素包括乙型肝炎病毒（HBV）、慢性飲酒、黃曲霉毒素等[2]。HCC治療可分為手術治療、經皮射頻消融、經導管肝動脈化療栓塞（TACE）等。眾所周知，無論腫瘤分期如何，潛在肝病的肝功能損害對預后都有顯著影響[3]。因此，僅包括腫瘤解剖特征的系統，如TNM分期，并沒有很好的預測能力[4]。隨著臨床研究的深入，許多用于HCC分類及預后的分期和評分系統被提出，包括Okuda評分、CLIP評分、BCLC分期等。

控制營養狀況（CONUT）評分是近年來流行的免疫營養評價得分，評分基于血清白蛋白、總膽固醇和總淋巴細胞計數[5]。考慮到這些參數同時受到與營養無關的其他因素的影響，最近有研究認為CONUT不僅能評估營養狀況，還可用于預測術后預后情況[6-7]。因此，本研究分析CONUT評分對接受潛在治愈性切除的HBV相關性HCC患者術后生存率的預測能力，并比較CONUT評分與Okuda評分、CLIP評分、BCLC分期對預后的預測能力差異。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2007年1月至2013年6月溫州醫科大學附屬第一醫院行肝癌根治術的HBV相關性HCC患者428例，符合本研究入組標準的共373例。

納入標準：（1）HBV相關的肝癌：乙型肝炎-肝硬化-肝癌，HBV-DNA＞1 000 cps/mL；（2）術前Child-Pugh分級為A或B級；（3）沒有其他可能使手術復雜化的主要疾病；（4）無非肝癌所致死亡；（5）術前排除門靜脈主干受累或遠處轉移；（6）術后病理證實為HCC；（7）術后進行HBV抗病毒治療。

排除標準：（1）合并丙肝等其他病毒性肝炎；（2）術前肝癌破裂，既往存在上消化道大出血、肝性腦病病史；（3）既往肝癌手術史，化療史，放療史，消融治療史；（4）伴有自身免疫性肝病、酒精性肝病等；（5）伴有全身性疾病不能耐受手術者；（6）臨床資料不完善。

1.2 資料收集及分組

通過電子病歷系統收集所有患者首次確診時的各項臨床資料及數據，包括患者年齡、性別、身高、體重、飲酒史、乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）、血清甲胎蛋白（AFP）、血清白蛋白、總膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶和天冬氨酸氨基轉移酶濃度、血清膽固醇濃度、全血細胞計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原、Child-Pugh分級、CONUT評分、組織學肝硬化、腹水、腫瘤大小、腫瘤數量、腫瘤包膜、腫瘤分化程度、微血管侵犯、肝內轉移、根據日本肝癌研究小組的TNM分期（I/II/III/IV）、CLIP評分等。在手術前1周內獲得血液樣本做實驗室檢查，用于計算CONUT評分。CONUT評分系統分為正常（0～1），輕度（2～4），中度（5～8）和重度（9～12）[5]（見表1）。

表1 CONUT評分系統[5]

1.3 隨訪

出院后，所有患者定期通過門診檢查或電話訪問進行隨訪；術后前3個月每月通過超聲檢查和腫瘤標志物檢測（如AFP）檢查所有患者的復發情況，之后每3個月進行肝臟超聲、胸部X光檢查、肝功能檢查、HBV-DNA和AFP檢測，每6個月進行一次對比增強CT或MRI檢查。當懷疑復發時，進行額外的檢查，例如肝臟血管造影。確診復發后，選擇補救治療措施，如重復肝切除術、射頻消融或TACE等。隨訪截止日期為2018年6月。

1.4 統計學分析

連續和分類變量與相關結果變量的關聯分別使用t檢驗和χ2檢驗進行評估。通過Kaplan-Meier方法計算存活曲線，并通過對數秩檢驗進行比較。生成受試者工作特征曲線（ROC）并計算曲線下面積（AUC）以評估不同評分系統的辨別能力。使用Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析。為了確定肝切除術后預后因素，將單因素分析中的所有重要變量輸入多因素分析。使用IBM SPSS Statistics軟件包v.21.0（Chicago，IL，USA）進行統計分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

表2 兩組患者基本臨床特征比較

2 結果

2.1 患者基本臨床資料

本組373例，其中男315例（84.5%），女58例（15.5%），中位數年齡55歲（范圍27～79歲）。有嗜酒史151例，無嗜酒史222例。267例（71.6%）腫瘤直徑小于5 cm，106例（28.4%）腫瘤直徑為≥5 cm。209例（56%）僅有1個結節，164例（44%）有多個結節。在隨訪期間，178例（47.7%）死亡。中位隨訪時間為55.7個月（范圍1至103.5）。373例患者的1、3和5年總生存期（OS）分別為87.4%、68.6%和52.3%。

373例患者術前的中位CONUT為2。以術前CONUT評分分組標準[8]將373例患者分為高CONUT組（＞2，n=157）和低CONUT組（≤2，n=216）。兩組患者的一般情況見表2。高、低CONUT組的性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤數量、組織學分化、肝內轉移、脈管浸潤、腫瘤包膜、TNM分期、AFP分布，差異均無統計學意義（P＞0.05），但肝硬化情況有統計學差異（P＜0.05）。

2.2 ROC曲線評價CONUT、CLIP評分、Okuda評分和BCLC分期對患者術后OS的預測能力

構建受試者工作特征曲線（ROC），預測患者1、3和5年隨訪的存活狀態，并比較ROC曲線下面積（AUC） （表3，圖1），評估每個評分系統的辨別能力。與其他評分相比，CONUT評分在1年OS（0.626）和5年OS（0.646）的AUC值始終較高，3年OS（0.620）的AUC值僅次于CLIP評分。

Kaplan-Meier分析顯示，高CONUT組和低CONUT組之間OS的差異（圖2）。高CONUT組和低CONUT組患者的5年OS分別為41.4%和60.2%。因此，兩組患者具有統計學差異。

2.3 影響患者5年OS的單因素和多因素分析

根據我院實驗室檢查各指標的正常值參考范圍，分別將白蛋白＜40 g/L、中性粒細胞計數＜1.8×109/L或＞6.3×109/L、淋巴細胞計數＜1.1×109/L或＞3.2×109/L、血小板＜125×109/L或＞350×109/L、凝血酶原時間＜11.8 s或＞14.8 s、纖維蛋白原＜1 g/L或＞4 g/L、AFP≥400 ng/mL、總膽紅素＞20 μmol/L、AST＜15或＞42 IU/L、ALT＜9或＞50 IU/L、BMI＜18.5 kg/m2賦值為1，上述指標在正常值參考范圍內的賦值為0。

表3 不同評分系統1，3，5年AUC比較

圖1 不同評分系統1，3，5年敏感性和特異性比較

術后生存率的單因素分析結果顯示，CLIP評分、BCLC分期、Okuda評分、白蛋白、中性粒細胞計數、纖維蛋白原、總血清膽紅素、AST、CONUT評分、TNM分期、腹水、腫瘤包膜、分化程度、脈管浸潤、肝內轉移與術后5年OS相關。CONUT評分包含血清白蛋白，為避免共線性問題，在多因素Cox比例模型中排除了白蛋白。多因素分析顯示，CLIP評分、纖維蛋白原＜1 g/L或＞4 g/L、CONUT＞2以及TNM分期仍然是OS的獨立預測因子（表4）。

3 討論

本研究回顧性分析在本機構接受肝癌根治性切除術的373例HBV相關的HCC患者臨床資料發現，CONUT＞2的患者的總體死亡率顯著高于CONUT≤2較低的患者，即高CONUT評分也是OS的一項獨立危險因素。

CONUT評分反映了患者的免疫營養狀態。據報道，CONUT評分可以獨立預測許多惡性腫瘤的預后[9]。但有關CONUT評分預測HBV相關的HCC患者術后生存的研究尚未報道。根據本研究的結果，術前CONUT被認為是HBV相關的HCC患者術后OS的獨立危險因素。在與CLIP評分、Okuda評分和BCLC分期預測術后生存的比較中，CONUT評分在1年OS（0.626）和5年OS（0.646）的AUC值始終較高，3年OS（0.620）的AUC值僅次于CLIP評分，表明CONUT具有相對更好的OS預測價值。而在多因素Cox比例模型分析中，上述評分最終只留下CLIP評分和CONUT評分，在風險比（HR）方面，CONUT為1.697，高于CLIP評分的1.400。這可能與以下幾方面有關：（1）Okuda分期是以腫瘤大小、有無腹水、血清白蛋白與膽紅素水平為分期標準的，但它忽略了腫瘤單發還是多發，有無血管侵犯，肝功能等與預后密切相關的因素，也沒有包括患者的基本情況；（2）BCLC分期是西方國家最常用的系統，并得到歐洲肝臟研究協會（EASL）和美國肝病研究學會（AASLD）的認可。BCLC在多項研究中提供了最佳的預后分層，特別是在肝硬化患者和根治術治療后的患者[10]。然而，在我們的研究中BCLC分期并沒有那么有效，可能是因為我們的研究對象屬于亞洲人，另外可能跟樣本量較少也有關系；（3）CLIP評分包含了肝功能和腫瘤的特點，與其他模型相比，具有較好的預測能力[11]。本研究中近89.5%的患者CLIP評分被歸類為0～2，這極大地限制了CLIP評分的分層能力。盡管如此，CLIP在預測中間階段的患者方面也有所不足，一種解釋可能是它缺乏對患者一般健康狀態（PS）的評估。有研究顯示PS與HCC存活率的相關性[12]。

圖2 CONUT評分與患者術后OS的關系

表4 患者術后生存率Cox單因素和多因素分析

CONUT評分標準包含血清白蛋白、總膽固醇和總淋巴細胞計數，這三個參數分別是蛋白質儲備，熱量消耗和免疫防御的標志物。在本研究中有59%的患者有肝硬化病史，而肝硬化會在一定程度上影響血清白蛋白水平，嚴重者將導致低蛋白血癥和營養不良。據報道，低蛋白血癥是HCC患者預后的獨立危險因素[13]。同時，營養不良的患者在各種手術情況下發生術后不良事件的風險較高，也是公認的免疫缺陷病因，并通過各種病理生理機制增加術后感染等并發癥的風險[14]。此外，據報道，血清膽固醇水平是HCC患者的預后因素[15]。盡管低膽固醇血癥與癌癥預后差關聯的原因尚不清楚，但已有研究提出了幾種可能誘導腫瘤增殖、侵襲和遷移的潛在機制的假設[16-17]。眾所周知，淋巴細胞計數減少與機體免疫狀態下降相關[18]，淋巴細胞通過啟動細胞毒性免疫反應和抑制癌細胞增殖、侵襲和遷移，在細胞介導的免疫中發揮重要作用，包括防御癌細胞[19]。因此淋巴細胞減少癥的患者通過淋巴細胞介導的抗腫瘤細胞免疫反應較差。

另外，本研究存在一些局限性。首先，我們研究對象的樣本量相對較少。此外，這項研究是一項單中心的回顧性研究，需要進行大規模的前瞻性驗證研究來確認該結果。綜上所述，術前CONUT評分被證明是HBV相關性HCC患者預后的獨立危險因素。并在與臨床常用分期標準（CLIP評分，Okuda評分和BCLC分期）相比較中，CONUT評分顯示出了它更好的預測能力。總之，CONUT評分作為一項反映免疫營養狀況的術前指標，其優勢在于簡便易行。關于高CONUT評分的HCC患者，術前可給予有效的干預：（1）血清白蛋白偏低：高蛋白飲食療法；靜脈滴注白蛋白；血漿或冰凍血漿的應用；人血白蛋白的應用。（2）總膽固醇偏低：①病理性：肝功能受損較常見，在適當補充脂肪類及膽固醇類飲食的同時，改善肝功能；②非病理性：例如營養不良、貧血、長期攝入含維生素C的藥物等，通過飲食調整升高總膽固醇。③淋巴細胞計數偏低：病因治療；感染防治；促進淋巴細胞生成；免疫抑制劑），通過降低CONUT，可能有望提高術后總生存期。