肝移植在肝門部膽管癌治療中的進展

秦偉，高堅鈞，鐘翔宇

（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086）

以膽囊管與肝總管匯合點為界可將肝外膽管細胞癌分為肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）和遠端膽管癌，其中肝門部膽管癌約占肝外膽管癌的60%～70%。美國Klatskin教授[1]在1965年首次詳細報道了其臨床病理學特征，因此又被稱為Klatskin腫瘤，其惡性程度高且發病率呈逐年上升趨勢[2]。而目前外科手術仍是針對肝門部膽管癌唯一有效的治愈手段，但是由于肝門部膽管癌臨床表現和實驗室檢查無特異性，大多患者發現時已處于晚期階段，僅有約25%的初診患者有手術切除機會[3]。隨著外科技術的進步與發展，肝門部膽管癌的外科治療在提高手術切除率、規范手術術式、減少術后并發癥和降低圍手術期死亡等方面取得了長足的發展，即便如此，肝門部膽管癌術后5年生存率也僅為10%～40%[4-5]。由于其解剖位置的特殊性，很多手術患者無法達到R0切除，而R1切除術后的患者5年生存率幾乎為零[6]。肝移植手術可全部切除包括門靜脈、肝動脈、肝臟在內的可能受到腫瘤侵犯的結構。近年來，隨著肝移植技術的逐漸成熟和國內外關于肝移植治療肝門部膽管癌的相關經驗累積，肝移植成為治療肝門部膽管癌的一種選擇，本文總結了近年來的相關文獻，對肝移植在肝門部膽管癌中的治療進展進行了闡述。

1 手術切除治療肝門部膽管癌的現狀

手術切除是目前治療肝門部膽管癌的首要選擇，1974年Launois等[7]針對肝門部膽管癌首次提出了包括肝切除在內的根治性切除術這一概念。根據手術切緣有無癌細胞的殘留可將手術切除分為：R0切除（切緣鏡下檢查無癌細胞）；R1切除（切緣鏡下可見癌細胞）；R2切除（切緣肉眼可見癌細胞）。R0切除是影響肝門部膽管癌患者術后生存的重要因素之一，同時也決定了手術范圍的大小[8-9]。在保證安全和質量的前提下，為實現R0切除，只有盡可能多地獲得膽管近端切緣長度[10-11]。多中心回顧性研究顯示肝門部膽管癌擴大化根治術可有效提高患者R0切除率，開展了包括：肝外膽道切除聯合尾狀葉切除、聯合左右半肝切除、聯合血管切除和聯合胰十二指腸切除術等擴大化根治術[5，12-16]。即便如此，日本Mie大學Ogura等[17]研究顯示肝門部膽管癌擴大化根治術后患者5年生存率也僅達10%～45%，療效并不樂觀。肝門部膽管癌易侵犯肝動脈和門靜脈，目前為止，肝門部膽管癌聯合門靜脈或肝動脈切除能否使患者獲得更好的長期生存仍有爭議。Mayo中心Groeschl等[18]認為門靜脈切除可提高患者術后生存率。然而，湘雅醫院隋鑫磊等[19]通過回顧性分析認為肝門部膽管癌聯合血管切除對于患者術后長期生存率并無良好作用。淋巴轉移是惡性腫瘤常見的轉移途徑，肝門部膽管癌主要以局部淋巴轉移為主，日本Nagino等[12]認為肝門部膽管癌區域淋巴結轉移是手術切除預后的獨立危險因素，廣泛的淋巴結清掃可能提高患者術后長期生存率，肖青川等[20]通過回顧性分析研究也得出類似結論。

綜上，隨著近年外科技術的發展，雖然肝門部膽管癌的傳統外科治療已取得一定進步，但是手術切除率仍較低，患者術后復發率仍然很高，面對肝門部膽管癌日益增高的發病率和病死率，急需一種新的治療手段。鑒于R0切除是影響肝門部膽管癌術后長期生存率的重要影響因素，而肝移植可以實現完全的R0切除，因此肝移植作為一種新的治療措施逐漸被肝膽外科醫師接受。雖然，20世紀80年代至90年代期間開展的原位肝移植治療肝門部膽管癌所取得療效一般，但是隨著肝臟移植技術和綜合治療手段的進步，尤其是新輔助療法聯合肝移植治療的成功運用，現階段，肝門部膽管癌的術后長期生存率已取得了良好的效果。

2 肝移植治療肝門部膽管癌的現狀

自1963年美國homas Starzl教授開展世界首例肝移植以來，肝移植技術取得了飛速發展，目前國內外已成功開展了多種類型的肝移植。理論上，肝移植治療肝門部膽管癌可以實現在真正意義上的R0切除，同時避免了術中腫瘤細胞種植轉移的可能。然而，不幸的是，20世紀80年代末和90年代初開展的原位肝移植治療肝門部膽管癌的療效卻不盡如人意。2000年，Mayo中心Meyer等[21]回顧分析了207例因膽管癌不可切除而接受肝移植治療的患者，結果顯示其術后1、3、5年的總體生存率分別約為72%、48%和28%，術后復發率為51%，且47%的復發腫瘤位于移植肝內；據此，Meyer等認為肝移植并不能作為治療肝門部膽管癌的常規手段。除此之外，來自西班牙移植中心的Robles等[22]以及美國Starzl移植中心Iwatsuki等[23]通過回顧性分析均得出類似的結果，即單純肝移植并不能使肝門部膽管癌患者長期生存獲益。中山大學劉芙蓉等[24]統計分析了1996年1月至2014年12月間關于肝門部膽管癌治療的相關文獻，結果發現，肝移植組和手術切除組之間短期生存率差異無統計學意義（P＞0.05），但是總生存趨勢顯示接受肝移植治療的患者術后長期生存趨勢更好，復發率更低，尤其對于不可切除或肝功能差而不能耐受手術的肝門部膽管癌患者，肝移植具有治療優勢。由于單純肝移植治療肝門部膽管癌相較于根治性切除并沒能取得更好的療效，為謀求更好的治療肝門部膽管癌方案，一些移植中心采用聯合超根治術治療肝門部膽管癌，即肝移植聯合胰十二指腸切除和（或）淋巴結清掃，但是術后長期生存效果仍差強人意[25-27]。

1987年美國Nebraska大學的學者將膽道近距離照射和靜脈輸注5-氟尿嘧啶聯合肝移植應用于治療不可切除的肝門部膽管癌，45%的受者可獲得長期無腫瘤復發存活率[28]。自1993年開始Mayo中心將體外放療和分期手術探查引入Nebraska大學提出的新輔助療法中，并逐漸形成了為大多數移植中心接受的Mayo標準。2005年Mayo中心Rea教授等[29]對比分析了Mayo中心38例肝門部膽管癌患者行肝移植聯合新輔助療法和26例同期行腫瘤切除的患者的術后療效，研究顯示前者1、3和5年生存率分別為92%、82%和82%，而后者1、3和5年生存率分別為82%、48%和21%（P=0.022），新輔助療法聯合肝移植組患者術后1、3和5年生存率顯著高于同期行腫瘤切除術的患者，而且移植組術后腫瘤復發率（13%）也顯著低于切除組（27%）。在Mayo中心臨床治療中，新輔助療法起著重要作用，其治療方案包括：（1）外照射放射治療；（2）靜脈注射氟尿嘧啶化療；（3）放射性腔內增強；（4）口服卡培他濱等待移植。此外在移植前建議進行手術探查以確定局部區域淋巴結是否已受腫瘤侵犯，治療流程詳見圖1[29]。Mayo中心Darwish等[30]統計分析了214例術前接受Mayo新輔助療法且成功開展肝移植的肝門部膽管癌患者的臨床資料，結果表明患者術后5年無病生存率可高達65%。美國Arkansas醫學中心吳幼民教授等[31]進一步將新輔助療法聯合肝移植與胰十二指腸切除術用于治療肝門部膽管癌，共有6例患者術前接受了新輔助療法，除1例受者因意外死亡外，其余5例在隨訪的5～10年內無腫瘤復發。這些研究均表明新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌可顯著降低患者術后腫瘤復發率，提高長期生存率。但這些研究中的病例均經過嚴格的篩選，因而有人質疑是不是其嚴格的選擇標準導致了這種“良好”的結果。近年，Ethun等[32]回顧分析了191例行切除術和41例行肝移植的肝門部膽管癌患者，表明與接受切除術的患者相比接受移植治療的患者3年、5年總體生存率明顯改善（33%vs72%，18%vs64%，P＜0.001），而且該研究也認為即使考慮到腫瘤大小、淋巴結狀態和原發性硬化性膽管炎等因素，移植后的存活率提高也與意向性選擇治療有關（P=0.049）。

圖1 新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌流程圖[29]

3 肝門部膽管癌待移植受體的納入標準

盡管越來越多的報道證實新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌可以取得很好的效果，但是其適應證和患者納入標準仍存在爭議。目前，被大多數肝膽外科醫師接受的肝門部膽管癌行肝移植治療的患者納入標準是Mayo標準，詳見表1[29，33-34]。隨著腹腔鏡技術的發展，在Mayo納入標準基礎上，移植前行腹腔鏡探查以排除區域淋巴結轉移已成為常規，但是這同時也帶來腫瘤細胞可能種植轉移的問題，因此需要進一步的論證研究。此外，德國漢諾威大學Pichlmayr等[35]認為符合以下納入標準的肝門部膽管癌患者行肝移植治療是有效的：（1）剖腹探查證實無法切除，已確診為國際抗癌聯合會（Union for International Cancer Control，UICC）II期；（2）因腫瘤浸潤等原因只能行R1或R2切除；（3）切除后肝內局部復發者。1997年該中心Klempnauer等統計了該中心的32例肝門部膽管癌患者，施行肝移植治療的患者腫瘤切除率已達50%，表明該標準是有效的，但是仍然需要多中心、大樣本量的研究[36]。盡管肝移植治療肝門部膽管癌在不可切除的患者中取得了良好的效果，但新輔助治療聯合肝移植對可切除的肝門部膽管癌所起的作用仍有爭議。Croome等[37]通過回顧性分析研究認為：明顯可切除的原發性肝門部膽管癌患者應接受切除術治療，符合Mayo納入標準的肝門部膽管癌患者，應該選擇肝移植治療；對于臨界可切除的肝門部膽管癌是否能選擇肝移植仍有爭議。Ethun等[32]通過回顧性研究也得出符合Mayo移植標準的肝門部膽管癌患者行肝移植治療可獲得良好的預后，而且可切除的肝門部膽管癌行肝移植治療的療效一般，然而作者表示能否應用這項研究結果指導臨床上肝門部膽管癌的治療依然需要進一步的大樣本研究。

表1 肝移植治療肝門部膽管癌Mayo標準[29，33-34]

新輔助療法聯合肝移植治療的病例均經過嚴格的篩查，新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌患者所取得的療效可能和嚴格的病例選擇相關。對此，Groningen大學的Mantel等[38]按照Mayo標準嚴格篩選了28例肝門部膽管癌患者行單純移植治療，但5年生存率為59%，與Mayo中心完成新輔助療法方案后再行肝移植的肝門部膽管癌患者術后5年生存率相當，病例選擇對于手術方式的選擇及患者預后至關重要。除此之外，區域淋巴結狀態為生存的獨立預后因素，即區域淋巴結陰性的患者擁有更高的術后長期生存率。目前學術界對于肝門部膽管癌患者行肝移植手術的納入標準仍有爭議，而且新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌取得的良好療效是否與嚴格的病例篩選有關，仍需要進一步的大樣本對照研究。

4 結語

綜上所述，肝移植目前已經成為治療肝門部膽管癌的重要措施之一。對于常規手術不可切除的肝門部膽管癌，可行肝移植手術，肝移植是此類患者獲得治愈的惟一機會。但是對于可切除的和交界可切除的肝門部膽管癌是否選擇肝移植治療仍有爭議。單純肝移植治療肝門部膽管癌相較于常規手術治療，其術后長期生存率并無明顯提高，而大量研究表明新輔助療法聯合肝移植治療肝門部膽管癌可取得良好的預后。目前為止，行肝移植手術的患者納入標準仍有爭議，肝移植界專家對于肝門部膽管癌行肝移植手術治療的適應證仍未達成共識。而且，移植前嚴格的病例篩選可能是肝移植治療取得良好預后的重要影響因素，但是對此仍有待進一步研究。總之，在肝門部膽管癌發病率日趨增長的今天，肝移植提供了一個新的治療思路。