陰道上藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床療效分析

楊敬紅，謝秀超，張瀟月，何絲思，陳 艾

(四川省綿陽市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科 621000)

宮頸癌是全球女性的第四大常見惡性腫瘤，在我國婦科癌癥中居第一位，在全世界范圍內(nèi)每年新發(fā)宮頸癌病例已經(jīng)高達47萬左右，而死亡人數(shù)則超過23萬，中國每年新發(fā)病例則達13.7萬左右，且開始呈現(xiàn)出年輕化的趨勢[1-2]。幾乎所有的宮頸癌患者的宮頸組織中都能檢測到人乳頭瘤病毒(HPV)感染，可以確定HPV感染是宮頸癌的病因。HPV是一種微小的無胞膜雙鏈環(huán)狀小分子DNA病毒，屬于乳多空病毒科，具有強烈的嗜上皮性、高度組織和宿主特異性，主要侵犯皮膚及黏膜上皮，目前已鑒定HPV型別約160種，其中40余種與女性生殖道感染有關(guān)，已確定13種高危型HPV與女性宮頸癌發(fā)病相關(guān)[3-4]。雖然目前廣泛開展的宮頸癌篩查和宮頸疫苗的注射有效降低了宮頸癌的發(fā)病率，但是針對已經(jīng)感染者發(fā)展為宮頸癌的風險仍然存在，所以針對宮頸高危型HPV的研究仍是必需的，筆者臨床觀察祖國醫(yī)學錫類散針對宮頸高危型HPV感染療效明確，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年6月至2018年6月在綿陽市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科門診確診為宮頸高危型HPV感染患者240例，所有患者經(jīng)HPV-DNA檢查確診為高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染，按照中國《子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》[5]進行分層研究且組織病理學分級低于子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)。本研究經(jīng)本院倫理委員批準，患者均簽署知情同意書。根據(jù)隨機同期對照試驗方法入組，所有治療組均納入60例患者(年齡25～65歲)，且4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：(1)自愿簽署知情同意書并完成全程臨床試驗;(2)年齡25～65歲且有性生活史;(3)HPV-DNA檢測結(jié)果提示為高危型HPV者，且組織病理學分級低于子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)；(4)血常規(guī)、心、肺、肝腎功能正常，對藥物無過敏。排除標準：(1)哺乳期或妊娠期婦女;(2)有精神疾病，依從性較差;(3)合并婦科腫瘤及嚴重的心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病;(4)接受了化療或放療;(5)治療前4周內(nèi)宮頸局部進行了物理及藥物治療;確診感染人類免疫缺陷病毒(HIV)或梅毒；(6)子宮全切。

1.3治療方法 治療組1給予錫類散1 g(江蘇七0七天然制藥有限公司，國藥準字號：Z32020726;規(guī)格 2 g)用生理鹽水3 mL浸潤后均勻涂擦于宮頸表面，隔日1次；治療組2給予1枚α-2b干擾素栓(長春生物制品研究所有限責任公司，批號：S20150019，50萬IU/枚)陰道上藥，隔日1次；治療組3給予瑞貝生女性抗毒潔陰復(fù)合劑[海南森瑞譜生命科學藥業(yè)股份有限公司；衛(wèi)生許可證號：瓊衛(wèi)消證字(2006)第0055號；規(guī)格 5套/盒(推注器：0.5 g凍干粉/支；溶解液：3.0 mL/支)]，睡前推入陰道內(nèi)，隔日1次；對照組予以生理鹽水5 mL(四川科倫藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H51021156)均勻涂擦于宮頸表面，隔日1次。治療周期為6周，于月經(jīng)干凈后第3天開始上藥，隔日1次，共6周，經(jīng)期停藥。治療期間告知患者如有性生活，要使用避孕套。治療結(jié)束后2周進行HPV-DNA病毒載量檢測、宮頸TCT檢查。

1.4觀察指標 觀察各組患者治療前后宮頸高危型HPV的轉(zhuǎn)陰情況、宮頸TCT以及宮頸HPV-DNA病毒載量,治療前后HPV16/18型的清除率的變化情況。

表1 患者一般資料比較

表2 4組患者治療結(jié)果比較

2 結(jié) 果

治療6周后治療組1、治療組3例患者均順利完成試驗，無脫落及不良事件；治療組2有1例患者因?qū)Ω蓴_素過敏(用后外陰皮膚發(fā)紅、瘙癢)而中止試驗,其高危型HPV分型為其他12型；對照組有1例患者因治療過程中依從性較差(使用其他治療藥物)而中止試驗，其高危型HPV分型為16型，有1例患者因外出而脫落，其高危型HPV分型為其他12型。治療后4組患者高危型HPV轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計學意義、高危型HPV-DNA定量差異有統(tǒng)計學意義、宮頸細胞學無明顯差異，見表2、3。

2.1治療后患者宮頸高危型HPV轉(zhuǎn)陰率 治療6周后，4組患者高危型HPV轉(zhuǎn)陰率具有差異，其中治療組1明顯優(yōu)于其他治療組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與對照組比較，其他3組轉(zhuǎn)陰率均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組治療前后高危型HPV轉(zhuǎn)陰率無明顯差異。

2.2治療后患者宮頸細胞學轉(zhuǎn)陰比較 治療6周后患者宮頸細胞學轉(zhuǎn)陰情況4組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中治療組1轉(zhuǎn)陰9例、治療組2轉(zhuǎn)陰1例、治療組3轉(zhuǎn)陰2例，治療組1宮頸細胞學轉(zhuǎn)陰率與其他3組相比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2、3。

2.3治療后患者高危型HPV-DNA定量值比較 治療6周后比較4組患者高危型HPV-DNA定量值差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01),其中治療組1明顯優(yōu)于其他治療組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與對照組比較，其他3組高危型HPV-DNA定量值比較差異明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；而對照組治療前后無明顯差異，見表2、3。

2.4治療后患者高危型HPV轉(zhuǎn)陰情況 治療6周后4組患者HPV16/18型比較,治療組1轉(zhuǎn)陰2例，轉(zhuǎn)陰率為18.2%；治療組2轉(zhuǎn)陰1例，轉(zhuǎn)陰率為12.5%；治療組3轉(zhuǎn)陰1例，轉(zhuǎn)陰率10.0%；對照組無明顯轉(zhuǎn)陰病例，轉(zhuǎn)陰率為0。

表3 相關(guān)性分析

3 討 論

宮頸感染HPV多數(shù)是一過性的,可以在18個月內(nèi)被免疫功能正常的機體自動清除,僅小部分表現(xiàn)為慢性持續(xù)感染。HPV感染主要引起良性或非腫瘤性病變[6]。高危型HPV的持續(xù)感染可引起相關(guān)的婦科腫瘤,主要為宮頸癌及其癌前病變[7]。HPV感染后，機體產(chǎn)生的免疫機制可清除HPV，故絕大多數(shù)生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀；約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退，其消退時間主要由HPV型別決定，低危型HPV需要5～6個月，高危型HPV需要8～24個月[8]。本研究納入4組患者的病程均值在16個月左右，經(jīng)治療6周后對照組的高危型HPV轉(zhuǎn)陰率與治療前比較差異無無統(tǒng)計學意義，說明宮頸持續(xù)性高危型HPV感染的自愈率較低，而經(jīng)藥物治療(治療組1、治療組2、治療組3)高危型HPV轉(zhuǎn)陰率前后對照差異均有統(tǒng)計學意義，說明宮頸上藥錫類散、瑞貝生、干擾素栓均有清除宮頸高危型HPV感染的療效。其中錫類散源于祖國醫(yī)學清·尤在涇《金匱翼·卷五》中的爛喉痧方，由象牙屑、青黛、壁錢炭、人指甲(滑石粉制)、珍珠、冰片、牛黃等7味藥組成，目前研究具有減輕大鼠宮頸炎癥損傷，修復(fù)受損宮頸黏膜的作用[9]；瑞貝生是近年來新興的一種有效抗HPV病毒的藥物，它的作用機制是：靶向破壞病毒DNA特異結(jié)構(gòu)，阻止病毒復(fù)制；定向阻斷HPV病毒與細胞受體結(jié)合，保護宮頸組織細胞免受感染；激活局部免疫系統(tǒng)，清除已感染細胞的病毒；修復(fù)上皮組織，防止病毒再感染[10]；干擾素栓是經(jīng)基因工程技術(shù)人工合成的糖蛋白，具有高效的抗病毒生物活性和廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，對多種DNA和RNA病毒均有抑制作用，其通過與靶細胞表面受體結(jié)合，活化細胞中抗病毒蛋白基因，誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒的復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒作用[11-12]；還通過調(diào)節(jié)免疫功能增強淋巴細胞、巨噬細胞對靶細胞的特異細胞毒作用，從而抵御病毒侵襲、防止感染發(fā)生。

目前研究發(fā)現(xiàn)，66%的宮頸癌是宮頸感染高危型HPV16/18所致[13-14]；雖然目前HPV疫苗廣泛運用于婦產(chǎn)科臨床，但是預(yù)防性疫苗接種的年齡限制和價格昂貴，普及率仍較低，而治療性疫苗的臨床運用仍需要相當長時間[15]，且無論接種了哪種疫苗，后續(xù)的宮頸癌篩查仍十分必要，一旦感染高危型HPV后治療仍是必需的，上述研究表明宮頸上藥治療宮頸高危型HPV有效，但是針對16/18型的療效仍較其他12型的療效差，可能與治療療程及藥物劑量有關(guān)，后續(xù)仍需繼續(xù)研究。

本研究按照中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識進行分層研究且組織病理學低于LSIL，因細胞學高于LSIL的患者需進行宮頸活檢，必要時行宮頸手術(shù)治療[16]。本研究4組患者經(jīng)治療后高危型HPV-DNA定量組間比較無明顯差異，說明宮頸細胞學的轉(zhuǎn)陰和HPV轉(zhuǎn)陰不同步，細胞學的轉(zhuǎn)陰晚于高危型HPV轉(zhuǎn)陰，宮頸上藥錫類散治療前后細胞學轉(zhuǎn)陰率差異具有統(tǒng)計學意義，說明宮頸上藥錫類散針對宮頸細胞學LSIL轉(zhuǎn)陰情況優(yōu)于瑞貝生、干擾素栓組。

綜上所述，針對宮頸高危型HPV的治療藥物雖然較多、具體作用機制不同，其中錫類散效果優(yōu)于其他治療組，且錫類散經(jīng)濟便宜、安全性高，值得臨床上進一步研究推廣。由于本研究未進行多中心大樣本的前瞻性研究，且治療和觀察療程不足，有待進一步研究，以期得到更全面、更有力的證據(jù)指導(dǎo)臨床治療策略的制定。