成人頭頸部朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的臨床特征

刁文雯，朱瑩瑩，祝小莉，李五一，高志強，陳興明

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 耳鼻喉科，北京100730)

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)是一種罕見的組織細胞增生性疾病，病因不明，多見于兒童，發病率約為3-5/100萬[1]，成人相對較少，發病率約為1-2/100萬[2]。全身任何器官都可受到影響，常見累及部位包括骨骼、皮膚、淋巴結、肝臟、脾臟、黏膜、肺及中樞神經系統(CNS)。本文對我院近年來收治的20例成人頭頸部LCH患者的臨床資料進行回顧性分析，并結合文獻對該病的臨床表現、診斷、治療及預后進行討論。

1 資料與方法

1.1 研究對象2004年1月至2018年12月我院收治的20例成人頭頸部LCH患者。其中男性13例，女性7例；發病年齡18-67歲，中位年齡37歲。

1.2 輔助檢查所有患者完成血尿常規及肝功能等常規檢查，除1例合并淋巴瘤患者外，均無造血及肝功能異常，其中2例表現為嗜酸性粒細胞升高；4例合并尿崩癥患者尿比重下降。20例患者均行頭頸部CT或MRI檢查，病變累及顱底骨質者CT掃描可見受累部位廣泛的溶骨性骨質破壞，病變呈環形或不均勻強化，MRI提示為不規則等/稍低T1、等/稍高T2混雜信號影，邊界不清，周圍骨質不連續；病變累及頸淋巴結及甲狀腺者主要表現為強化的局部占位，未見明顯骨質破壞。另外所有累及頸淋巴結及甲狀腺的患者均行頸部超聲檢查，提示淋巴結腫大及腺體內不均勻回聲。

1.3 診斷分型按照國際組織細胞協會提出的診斷標準及分型方案[3]，所有病例經病理確診后分為3組：多系統高危LCH患者1例，病變累及肝臟、甲狀腺、皮膚及頸淋巴結。多系統低危LCH患者5例，病變累及除危險器官(肺、脾及造血系統)外的骨骼、皮膚、淋巴結、肺、垂體等多系統。單系統LCH患者14例，其中10例有CNS受累風險。

2 結果

2.1 20例頭頸部LCH患者的臨床資料詳見表1。

表1 20例頭頸部LCH患者的臨床資料

注：CR為完全緩解；PR為部分緩解；SD為疾病穩定。

2.2 臨床表現累及顱底骨質患者除局部腫脹外還有中耳或外耳道炎及鼻竇炎的癥狀，如聽力下降、耳漏、鼻堵、流涕等。其中4例患者病變累及CNS，伴有尿崩癥狀。單純累及頸部淋巴結者4例，表現為頸淋巴結增大。2例甲狀腺LCH患者臨床表現為甲狀腺區域包塊。頸部包塊增大后可有進食不暢及憋氣等食道、氣道受累癥狀。共有10例患者初診時被誤診為感染性疾病或惡性腫瘤。

2.3 病理20例患者病理組織中可見朗格漢斯細胞(LC)增生，部分病例見多核巨細胞、壞死及死骨。采用免疫組化檢查3種抗原，20例患者中12例CD1a，S-100、CD207均為陽性，6例 CD1a，S-100陽性，CD207陰性，2例CD1a陰性，S-100、CD207陽性。另有1例患者的新鮮病理組織標本于電子顯微鏡下找到Birbeck 小體。

2.4 治療及預后所有多系統LCH及單系統LCH中有CNS受累風險患者均接受全身化療，包括MA(甲氨蝶呤+阿糖胞苷)及改良COEP(環磷酰胺、長春地辛、依托泊甙及強的松)方案。單系統LCH患者只接受局部治療，其中2例患者輔助檢查提示病變累及單個頸淋巴結，僅行手術完整切除病灶。另2例患者行手術+放療，平均放療劑量35Gy。共18例患者生存至今，后遺尿崩癥4例。其中6例患者隨訪期間病情進展(PD)，化療后全部病情穩定。隨訪期間共2例死亡病例，其中1例為腸道非霍奇金淋巴瘤合并多系統低危組LCH患者，8程化療后評估病灶完全緩解(CR)，1年后確診為頸淋巴結LCH，放化療8個月后病情進展死亡。平均隨訪時間76個月，五年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別為64.2%和94.7%。

3 討論

LCH是一種罕見的系統性疾病，以CD1a+或CD207+的病理性LC的聚集和多器官易受累為主要特征。由于相似的病理特征，Hand-Schuller-Christian病、Letterer-Siwe綜合征和嗜酸性粒細胞肉芽腫于1953年統一命名為組織細胞增多癥X。直到1987，因發現其與皮膚LC的形態學及免疫表型相似而更名為LCH[4]。近年來研究發現，LCH細胞來源于髓樣樹突狀細胞，而不是皮膚LC[5]。所有LCH病例中BRAF靶點的蛋白激酶均被磷酸化，表明LCH可能是一種克隆性擴張的髓樣腫瘤[6]。

LCH病變細胞大、橢圓形、單核，沒有皮膚LC那樣的樹突狀細胞突起，但卻和皮膚LC一樣表達標記物S-100、CD1a和CD207，并含有被稱為Birbeck顆粒的細胞質棒狀包涵體。本研究中所有病例均達到國際組織細胞協會LCH診斷標準中的確診標準[3]。

LCH臨床表現與其受累部位密切相關，頭頸部LCH常見受累骨骼包括頜面骨及顳骨[2]，局部的膿性分泌物增多、涕血、頜面及耳顳部疼痛以及聽力改變是其常見癥狀，常因侵襲性占位改變被誤診為鼻腔鼻竇或顳骨的惡性腫瘤。頸部淋巴結和甲狀腺亦是頭頸部LCH常見的受累部位，多表現為占位引起氣道或食道壓迫癥狀。LCH易多系統受累，常伴發皮疹、發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大、尿崩及體重減輕等癥狀。累及顱底骨質的LCH病灶范圍在CT掃描上最明顯[7]。典型的CT表現為大塊溶骨性破壞，具有特征性“地圖狀”外觀，病變不規則強化。CT和MRI在隨訪時更具意義，如治療有效，CT可發現病灶處骨質再骨化和重新塑形，MRI則可見病灶范圍縮小。

孤立淋巴結、腺體或骨骼受累的單系統LCH推薦局部治療，有研究證明放療是有效和安全的治療選擇[8]。對于累及顱底的單顱骨病變，因其容易引起CNS并發癥，增加死亡風險[9]，常采用全身治療。本研究多系統組LCH及累及顱底的單系統組LCH患者，給予包括化療的綜合治療。目前成人LCH化療遵循與兒童相似的方案[10]。有研究認為，成人對低劑量甲氨蝶呤反應好[11]，也有研究推薦阿糖胞苷或克拉地濱[12]。本組接受化療的患者中，14例采用MA方案，隨訪至今全部存活。另2例采用改良COEP方案，其中1例生存至今。近年來威羅菲尼作為BRAF抑制劑已成為BRAF突變病變的靶向治療選擇[13]，但其最佳作用時間和安全劑量尚有待進一步研究。LCH預后良好，超過80%的患者可治愈。有報道發現成人LCH患者的5年OS約為92.3%[14]。在我們的研究中，五年PFS和OS分別為64.2%和94.7%，說明成人頭頸部LCH預后較好。