不同診斷標準下亞臨床甲狀腺功能減退癥發病率及對妊娠結局的影響

劉成程,鞏振華,岳 欣

(淄博市婦幼保健院 檢驗科,山東 淄博255000)

目前妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷仍存在爭議。以2011年美國甲狀腺學會(AmericanThyroid Association，ATA)提出的孕早期促甲狀腺激素(TSH)>2.5 mIU/L，孕中晚期TSH>3.0 mIU/L為診斷標準[1]，我國妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的患病率高達16.24%，這意味著我國1/3的妊娠婦女存在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退；而我國2012年制定的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》指出，應建立本地區特異性的孕期甲狀腺激素正常參考區間，同時提出我國血清TSH值比其他國家偏高，采用我國的標準[2]，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率僅為2.41%；2017年美國甲狀腺學會(AmericanThyroid Association，ATA)又將TSH>4.0 mIU/L作為新的亞甲減診斷標準[3]。為此，本研究采用不同的TSH診斷標準對妊娠期婦女進行篩查，旨在探討不同TSH診斷標準對亞甲減發病率及不良妊娠結局的影響，從而指導臨床上對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退進行準確診斷，協助妊娠期并發癥的預測及治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用前瞻性研究的方法，2016年1月至2016年8月在淄博市婦幼保健院產科首次產檢建檔的單胎健康孕婦2168例，追蹤其整個孕期及產后1個月，其中失訪13例，最終納入本研究2155例，其中孕早期713例，孕中期710例，孕晚期732例，年齡18歲-42歲。妊娠周數根據末次月經計算并輔以孕早期B超檢查確定。具體入選標準：(1)孕婦年齡在20-42歲； (2)無既往甲狀腺、糖尿病、高血壓疾病史，無其他嚴重疾病史及其他自身免疫性疾病史；(3)無服用影響甲狀腺功能藥物史；(4)無地方性甲狀腺腫病區生活史；(5)觸診及B超檢查未發現甲狀腺疾病。

1.2 診斷標準

1．2.1國外舊標準組 2011年美國甲狀腺協會(ATA)推薦的孕早期血清TSH水平>2.5 mIU/L、孕中晚期>3.0 mIU/L，血清游離甲狀腺素(FT4)水平在妊娠期正常范圍內為妊娠合并亞甲減。

1.2.2國外新標準組 2017年美國甲狀腺協會(ATA)推薦的血清TSH水平>4.0 mIU/L，血清游離甲狀腺素(FT4)水平在妊娠期正常范圍內為妊娠合并亞甲減。

1.2.3國內標準組 按照2012年我國推薦標準，根據美國臨床生化研究院(NACB)的相關方法，本研究建立了不同孕期特異性TSH和血清FT4參考值，即血清TSH水平0．22-5.360 mIU/L,以TSH水平>5.360 mIU/L，血清FT4水平正常為妊娠合并亞甲減。

1.2.4正常對照組 選擇TSH水平<2.50 mIU/L，且甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)檢查結果陰性的264例健康孕婦作為對照組，TPO-Ab≥9 uIU/mL為結果陽性。

1.2.5妊娠不良結局的判定標準 流產、早產、圍產期胎兒死亡、出生缺陷、妊娠相關性疾病及并發癥。

1.3 實驗試劑和儀器

實驗儀器為美國Beckman Coulter全自動化學發光儀DXI 800，檢測試劑使用Beckman Coulter有限公司提供的原裝配套試劑。

1.4 試驗方法

采集受檢者晨起空腹靜脈血3 ml，室溫靜止30 min，3 500 r/min離心5 min，分離血清；使用全自動化學發光儀進行游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab) 的水平檢測。所有孕婦充分告知并簽署知情同意書，填寫問卷調查，記錄孕婦基本身體狀況、妊娠并發癥及妊娠結局等。

1.5 統計學分析

統計學處理使用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理和統計分析，不同標準組間的發生率比較采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義；不同妊娠期甲狀腺激素水平的參考值范圍采用百分位數計算方法，結果以中位數( M 值) 及雙側限值[P2.5，P97.5]表示。

2 結果

2.1 不同TSH診斷標準下各組妊娠合并亞甲減孕婦的發病率比較

以我國亞甲減標準診斷的國內標準組孕婦共52例，發生率為2.41%(52/2155)；按2011年ATA亞甲減標準診斷的國外舊標準組孕婦共350例，發生率為16.24%(350/2155)；按2017年ATA亞甲減標準診斷的國外新標準組孕婦共73例，發生率為3.39%(73/2155)。以國內標準組孕婦亞甲減發病率與國外舊標準組孕婦的亞甲減發并率比較，差異有統計學意義(χ2=243.63，P<0.01)，與國外新標準組孕婦亞甲減發病率比較，差異無統計學意義(χ2=3.63，P>0.05)，見表1。

表1 國內標準組與國外新舊標準組孕期亞臨床甲減發病率比較

2.2 各組孕婦不良妊娠結局發生率與正常對照組的比較

國內標準組孕婦、國外新標準組孕婦不良妊娠結局的發生率與對照組比較均有顯著差異(P<0.01)，見表2。

表2 各組亞甲減孕婦的不良妊娠結局與對照組的比較

3 討論

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)是指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異的參考區間上限而FT4水平在妊娠特異的參考區間內。研究表明SCH在妊娠期婦女中患病率較高并隨妊娠進展[4]逐漸影響甲狀腺功能，妊娠使母體處于應激狀態，如果機體不能適應這些生理變化，甲狀腺激素的產生和代謝會發生改變，可發生甲狀腺功能異常[5]，所以，妊娠期TSH水平的參考區間不同于非妊娠婦女。在下丘腦-垂體軸調節正常情況下，TSH是反映甲狀腺功能變化最敏感的指標，其有三個不同參考水平來診斷亞臨床甲減的患病率——2011年美國甲狀腺學會(ATA)診斷標準、2017年美國甲狀腺學會(ATA)診斷標準、2012年國內《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》診斷標準。目前孕期亞甲減診斷標準的確立和對不良妊娠結局的影響是爭議的熱點。

Zubair等[6]認為，家族性甲狀腺疾病史、年齡及碘攝入量會影響這項指標。在本研究中的孕婦均選擇碘攝入量正常人群，無既往甲狀腺疾病史，且亞甲減各組孕婦與對照組孕婦在年齡、孕周方面均無差異。按照2011年ATA推薦的孕早期TSH水平參考區間<2.5 mIU/L，中晚期TSH水平<3.0 mIU/L為診斷標準，亞甲減發生率高達16.24%，2017年ATA推薦的TSH水平參考區間<4.0 mIU/L，亞甲減發生率為3.39%，而采用我國2012年標準，本研究孕婦亞甲減發生率為2.41%，與2017年ATA新頒布的診斷標準相符合。

妊娠期甲狀腺功能減退對妊娠結局的不良影響已被證實，并較少有爭議。已報道的妊娠不良結局包括:流產、早產、圍產期胎兒死亡、出生缺陷、妊娠相關性疾病及并發癥[7]。但目前關于亞甲減與妊娠不良結局相關性報道存在爭議。近年來的臨床研究顯示，妊娠早中期的亞臨床甲減與后代神經發育受損密切相關[8-10]，高TSH 水平也是流產和早產的危險因素[11]。有研究表明，孕期亞甲減的婦女與甲狀腺功能正常的婦女相比，前者的子代更易發生胎兒窘迫[12]。Wang 等[13]也發現，亞甲減孕婦的自然流產率明顯高于甲狀腺功能正常組孕婦。 Ashoor 等[14]研究表明，孕早期母體患亞甲減可導致自然流產和早產率上升，還可能引起胎兒腦發育損傷，造成子代不良神經心理發育[15]。所以有必要建立合適的診斷標準對孕婦進行甲狀腺功能檢測，并予以早期治療。本研究將三個診斷標準組分別與正常對照組比較發現，國內標準組及國外新標準組的亞甲減人群有高風險不良妊娠結局，而國外舊標準組其不良妊娠發生率與正常對照組無明顯差異，即國外新標準組、國內標準組其流產、早產、圍產期胎兒死亡、出生缺陷、妊娠相關性疾病及并發癥的發生率會有顯著升高。這提示按照國外舊診斷標準來篩查孕期亞甲減，TSH水平切入點較低，若以孕早期2.5 mIU/L、中晚期3.0 mIU/L作為上限會導致70%-80%的過度診斷[16]，其不良妊娠結局無明顯影響，容易增加孕婦的經濟負擔和心理負擔。

本研究進一步把國內標準組的不良妊娠發生率分別與國外新舊標準組比較，與國外舊標準組有統計學意義(P<0.01)，與國外新標準組無統計學意義(P>0.05)。因此，當本地區沒有條件建立適宜的參考區間時，可以使用2017年國際推薦的標準診斷治療，對妊娠結局沒有明顯影響。

因此，在臨床上應首先使用國內標準診斷亞甲減，推薦各地區制定自己實驗室的妊娠期特異性參考區間，若無法達到要求，可采用國外新診斷標準，TSH以4.0 mIU/L為參考上限。這既符合2017年ATA推薦標準又符合我國指南，避免過度治療和診斷，同時極大限度地減少相關不良妊娠結局的發生率。但這也可能樣本量不夠大，結果有所偏倚，有待于進一步研究?？傊?，本研究結果為孕期普遍開展血清TSH水平結果篩查提供了有力的依據，孕期TSH水平的有效控制對孕婦既安全又節省資源，有利于孕期管理及獲得良好的妊娠結局。