溫經活血外用藥穴位貼敷聯合關節腔內注射玻璃酸鈉治療膝骨關節炎的臨床療效及血清IL-4和sIL-4R的介導作用

王春波，王 丹，曹名卓，蔣學斯，劉海云

(遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis,KOA)是骨科常見疾病，好發于中老年人，以骨關節病變為主。KOA病理改變主要以膝關節軟骨進行性破壞和變性為特征，并逐漸形成骨贅,導致膝關節功能障礙,癥狀表現以膝關節紅腫熱痛、屈伸困難及僵硬、功能受限為主。KOA患者往往以膝關節疼痛為主訴就診，在治療上,西醫以膝關節腔內注射玻璃酸鈉注射液治療為主[1],中醫則以針灸、貼敷、推拿為主要治療方式。關節腔內注射玻璃酸鈉在遠期觀察來看，可以改善癥狀,但遠期治療效果并不突出，治療初期存在止痛效果差等弊端[2]。中藥外治法如溫經活血外用藥穴位貼敷治療，對膝骨關節炎的預防治療具有獨特優勢，可以很好地防止疾病的進一步發展。本研究通過溫經活血外用藥穴位貼敷治療膝骨關節炎來觀察疾病的治療效果、癥狀改善、血清學指標等方面情況，探究溫經活血外用藥穴位貼敷治療膝骨關節炎的機制，評價IL-4、sIL-4R的臨床意義，現將其臨床觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用隨機對照方法收集于2015年3月至2017年8月期間在本院骨科治療的膝骨關節炎患者200例，其中本研究納入病例100例，并將所有患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組。其中對照組50例，年齡51～75(62.36±9.22)歲，病程6～16年，平均病程(11.3±2.5)年；觀察組50例，年齡50～74(64.28±5.25)歲，病程8～15年，平均病程(9.6±2.6)年。各組病程、年齡、性別組間比較差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫診斷及納入標準

參照中華醫學會骨科學分會制定的《骨關節炎診治指南(2007版)》中診斷標準[3]：①1個月內膝關節疼痛反復發作;②X線示關節骨贅形、間隙變窄,關節軟骨硬化;③關節液清晰,白細胞計數<2000/mL;④年齡≥40歲;⑤晨僵時間≤30 min;⑥骨擦音(+)。具備①②或①③⑤或①④⑤⑥可診斷為膝骨關節炎。

1.3 排除標準

患有心、腦、腎、肝等系統原發性疾病；精神異常不能配合治療者；患者正在接受其他臨床研究；已知酗酒或吸毒；妊娠或哺乳期婦女；對中藥過敏者。

1.4 剔除和脫落標準

剔除標準：誤診或誤納的患者；無檢測記錄患者；服用影響實驗有效性和安全性評估藥物的患者。脫落標準：所有填寫知情同意書并進入試驗觀察后退出試驗，未完成試驗的患者均為脫落病例。

1.5 方法

1.5.1 治療方法 對照組采用膝關節腔內注射玻璃酸鈉治療，觀察組在對照組治療基礎上采用溫經活血外用藥穴位貼敷療法，比較2組治療前后療效改善情況、治療前后Lysholm 膝關節評分改善情況、血清生化學指標水平變化來評價穴位貼敷治療的效果。西醫治療：穴位注射區域常規消毒,在髕骨外膝眼中注射2 mL玻璃酸鈉注射液,每周1次,4周為1個療程。中醫貼敷治療藥物組成：延胡索15 g，香附15 g，炮姜15 g，白芥子10 g，甘遂2 g，當歸12 g，川芎12 g，桃仁15 g，紅花15 g，白生附子10 g，生南星10 g，肉桂1 g，赤芍15 g。將以上中藥調勻磨粉，并用姜汁調勻放入準備好的膠貼內備用。選穴：患側膝關節內外膝眼、陽陵泉、阿是穴。操作：取合適體位清潔貼敷穴位，根據取穴用備好的藥貼貼敷，貼敷時間6 h，每日1 次，每周6次，4周為1個療程。

1.5.2 標本采集及檢測方法 標本采集方法：所有研究對象于清晨空腹(禁食10 h以上)采肘靜脈血4 ml置于普通試管中，自然凝固2 h，以3000 r/min離心12 min后分離血清，低溫(-70 ℃)冷凍保存，集中檢測。血樣標本貯存時間最長不超過2個月。本研究血清IL-4、sIL-4R檢測采用雙抗夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法，試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供。

1.6 療效判定標準

采用Lysholm[4]膝關節功能評分判定并對病變患處膝關節進行評分，療效標準分為明顯有效、有效和無效。以(顯效+有效)/總患者×100%計算有效率。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 臨床總有效率

表1顯示，治療后觀察組臨床總有效率為(80%)，對照組臨床總有效率為(52%)，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組治療后臨床總有效率比較[例(%)]

注:與對照組比較:*P<0.05

2.2 Lysholm膝關節功能評分

表2顯示，2組患者經治療后膝關節功能均得到改善，組內組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組疼痛、下蹲、跛行癥狀評分升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組治療前后Lysholm膝關節功能評分比較分)

注：與治療前組內比較：*P<0.05；與對照組組間比較：#P<0.05

2.3 血清白介素4(IL-4)、人可溶性IL-4受體(sIL-4R)水平

表3顯示，對照組和觀察組IL-4、sIL-4R經過治療后指標水平均下降，2組組內比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組與對照組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 血清IL-4、sIL-4R水平與Lysholm 膝關節評分相關性分析

表4顯示，2組患者血清IL-4水平與Lysholm 膝關節評分呈負相關(r=-0.231，P<0.05)；血清sIL-4R水平與Lysholm 膝關節評分呈負相關(r=-0.302，P<0.05)。

表3 2組患者治療前后血清中IL-4、sIL-4R比較

注：治療前組內比較：*P<0.05；治療后與對照組比較：#P<0.05

表4 血清IL-4、sIL-4R水平與Lysholm 膝關節評分相關性分析

3 討論

膝骨關節炎屬于中醫“痹癥”，中老年人發病率較高，病情的輕重與年齡增長呈正相關，患者生活受到嚴重影響。痹癥病機是肝腎不足日久導致氣血乏源、筋脈失去濡養，外感風寒濕邪與外傷勞損后而致經脈氣血瘀滯不通則痛。目前西醫治療KOA有效措施匱乏，中醫穴位貼敷能夠明顯緩解膝關節疼痛并恢復關節功能[5]。本研究主要是基于中醫理論，采用溫經活血中藥外用進行穴位貼敷治療，一方面能夠提高臨床療效，一方面能夠防止膝骨關節炎進一步發展[6]。

研究結果顯示了溫經活血中藥外用進行穴位貼敷治療膝骨關節炎的有效性。從中醫角度分析，穴位貼敷通過藥物透入作用,配合紅花、肉桂、川芎等溫經活血藥局部貼敷,能夠改善周圍血液循環,調節經脈氣血循行,起到溫通經脈、緩急止痛的作用。通過調節人體陰陽平衡來預防及減緩膝骨關節炎的進程，治療機制可能為其參與并降低IL-4、sIL-4R介導的促炎癥反應作用，阻斷炎性因子的大量釋放，改善血管內環境，起到減輕炎癥反應進展程度的目的。臨床研究發現，細胞因子在骨關節炎的發生發展中起重要作用[7]。血清IL-4和sIL-4R在膝骨關節炎發展過程中扮演重要角色，能夠反映病情進展速度和疾病嚴重程度及治療效果[8-9]，因此可以通過IL-4、sIL-4R的水平變化來評估膝骨關節炎患者的病變嚴重程度。KOA的發病過程中，細胞因子對軟骨組織代謝及骨細胞凋亡產生重要影響。IL-1可誘導軟骨組織細胞合成表達基質金屬蛋白酶，對軟骨起到保護作用，而IL-4的大量表達可抑制IL-1的誘導作用，IL-4還可參與軟骨細胞應力信號傳導，通過這一途徑調節軟骨細胞的結構與功能。同時IL-4可以識別細胞膜上的sIL-4R，sIL-4R濃度較高會導致IL-4的生化效應降低。同時IL-4、sIL-4R能趨化和活化體內炎性細胞的活動，進一步促進加劇炎癥反應導致膝骨關節炎的進程發展與惡化[10-11]。

關節處的關節軟骨由于磨損與碎裂會引起膝關節炎相關的癥狀，軟骨基質的主要成分為玻璃酸鈉，同時也是構成關節滑液的有效成分，可減少組織間的摩擦，起潤滑關節腔的作用，并提高彈性緩沖關節軟骨受到應力損傷，維持正常生理功能。向關節腔內注入高黏彈性、高濃度、高分子玻璃酸鈉，可顯著改善滑液組織內的炎癥反應，提升關節腔內玻璃酸鈉的含量，增強潤滑功能，提高關節液黏稠性，對關節軟骨的愈合與再生、保護關節軟骨有促進作用，能夠提高關節活動度，緩解疼痛。

溫經活血外用藥穴位貼敷聯合膝關節腔內注射玻璃酸鈉治療具有緩解關節韌帶、肌肉緊張、祛風除濕、通絡活血等作用，可降低骨內壓力，減輕靜脈瘀滯，改善局部組織血液循環，減輕腫脹與疼痛，有助于關節積液的吸收，從而恢復關節功能，對縮短療程、快速改善癥狀具有重要臨床意義。

綜上所述，溫經活血外用藥穴位貼敷聯合膝關節腔內注射玻璃酸鈉能顯著改善癥狀，提高膝骨關節炎的臨床療效與預后；IL-4和sIL-4R可以用來預測膝骨關節炎患者患病的嚴重程度及預后，還可以根據檢測結果對治療效果進行評價，并作為評估膝骨關節炎病情嚴重程度的重要生化指標。