慢性阻塞性肺疾病急性發作期患者血清缺氧誘導因子-1α與肺功能、血氣分析的相關性研究

吳艷巧 尹麗霞

（1 山東省寧津縣人民醫院呼吸內科，山東 寧津 253400；2 德州市人民醫院呼吸內科，山東 德州 253014）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床上常見的一種慢性呼吸系統疾病，隨著環境污染的加重，發病率呈現增高趨勢，由于COPD致殘率、致死率均較高，給家庭和社會帶來極大的壓力。因此，在全球范圍內，COPD的預防和治療均已成為一個重要的衛生項目。目前，對于COPD的發病機制仍未完全明確，其中低氧、氣道炎癥、氣道重構是相關的因素。細胞低氧反應中，低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是最關鍵的核轉錄因子。哺乳動物細胞內存在的HIF-1隨細胞內氧濃度變化而介導相應的轉錄因子，在低氧環境下能夠調節100多種靶基因，適應機體缺氧，維持氧穩態，參與炎性因子的表達、缺氧性肺動脈高壓、免疫反應的發展，在阻塞性肺疾病發生、發展中扮演了重要的角色[1]。并且有學者[2]研究發現，HIF-1α與COPD患者氣道慢性炎癥和氣道重構有密切關系，HIF-1α可以促進COPD氣道炎癥的發展。目前臨床對于慢性阻塞性肺疾病患者病情評價多采用肺功能和血氣分析，筆者觀察慢性阻塞性肺疾病急性發作期患者血清HIF-1α與肺功能、血氣分析的相關性，以期更好的指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年10月至2017年10月在我院進行治療的急性發作期COPD患者100例作為觀察組，納入標準：①診斷標準按照2007年全球慢性阻塞性肺疾病倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）[3]；②第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）<70%，且第1秒用力呼氣容積實測值占預計值的百分比（FEV1%）predicted<80%。排除標準：①臨床資料不全者；②腫瘤所致的氣道阻塞；③伴有嚴重肝、腎功能障礙者；④具有精神障礙無法配合者。另外選擇同期在我科進行治療的肺炎、支氣管炎患者50例作為對照組。本研究均與患者簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。見表1。

1.2 肺功能的測定：囑患者休息20 min，采用德國耶格公司生產的Masterscreen Diffusion型肺功能儀測定FEV1、FVC、計算FEV1/FVC。

1.3 血氣分析：患者呼吸室內空氣，用2 mL注射器取橈動脈或股動脈血1 mL密封后立即測定，血液氣體分析儀采用瑞士AVL儀器公司生產的0MNI 9型進行測定。

1.4 血清HIF-1α的測定：所有患者均空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用3000 r/min離心15 min，提取血清，放置于-20 ℃冰箱統一待測。嚴格按照說明書進行操作，采用酶聯免疫吸附法測定，測定450 nm處吸光度值，繪制標準曲線，計算樣本結果。

1.5 統計學處理：所有資料處理均采用統計學軟件SPSS13.0，采用χ2檢驗分析計數資料，計量資料均以（±s）表示，2組間平均值比較采用t檢驗，血清HIF-1與肺功能、血氣分析的相關性行Pearson相關分析，采用多元線性回歸分析各變量與HIF-1的關系。以P<0.05表示兩組差異有統計學意義。

表1 兩組一般情況的比較（±s）

表1 兩組一般情況的比較（±s）

組別 例數(n) 性別(男/女) 年齡(歲) 身高(cm) 體質量(kg)PCO2(mm Hg)PO2(mm Hg) FEV1(%) FEV1/FVC HIF-1α(ng/L)觀察組 100 62/38 63.5±6.2 168.3±7.3 62.5±5.3 53.6±6.2 59.3±11.2 51.6±10.3 57.2±8.3 60.31±5.32對照組 50 31/19 61.9±5.1 165.8±6.5 61.2±5.9 41.1±5.4 76.5±9.3 66.2±9.2 79.6±7.6 11.53±2.61 P值 - 0.268 0.306 0.095 0.226 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

2 結 果

2.1 兩組一般情況的比較：見表1，經比較，兩組研究對象性別、年齡、升高、體質量無顯著性差異（P>0.05）；觀察組PCO2明顯高于對照組（P<0.01）；觀察組FEV1、FEV1/FVC、PO2均明顯低于對照組（P<0.01）。

2.2 觀察組血清HIF-1α與肺功能、血氣分析的相關性：經Pearson相關分析顯示，血清HIF-1α與FEV1、FEV1/FVC、PO2均呈負相關（r=-0.601、-0.416、-0.339，P<0.01）。

2.3 多元線性回歸分析：將血清HIF-1α作為應變量，性別、年齡、升高、體質量、PO2、PCO2、FEV1、FEV1/FVC作為自變量進行分析，HIF-1α與性別、年齡、升高、體質量均無線性回歸關系；HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC有線性回歸關系，見表2。

表2 HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC回歸分析

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，疾病特征是氣道氣流阻塞，在我國發病率較高，近些年由于大氣污染，發病率呈現增高趨勢，常常伴有支氣管哮喘和支氣管擴張的疾病，確切原因尚不十分明確，疾病呈不可逆性進展，晚期患者呼吸困難嚴重而失去勞動能力，并且可合并肺心病，目前對于COPD的病理進程仍無有效藥物逆轉，因此嚴重影響了患者的生活質量[4]。目前學者們的研究主要集中在對于COPD發病機制的研究中以試圖阻斷其進展。HIF由α、β兩個亞基組成，α亞基受氧調節，β亞基表達穩定。在人體中，HIF-α包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α3種亞型。其中HIF-1α作用最為廣泛，在炎癥、腫瘤等疾病中均發揮重要的作用[5]。在低氧條件下，HIF-1α作為關鍵轉錄因子維持機體氧穩態。機體內缺氧后可以激活HIF-1α基因表達，能夠上調適應低氧環境的能力[6]。COPD的始動因素是肺動脈高壓，肺動脈高壓的形成是多種因素作用的結果，多種因素導致上述的肺血管的改變，最終增加右心室負荷，進而進展成為右心衰竭[7]。李啟芳等[8]通過研究COPD患者HIF-α與肺血管的關系表明肺血管表達更多的HIF-1α，血管壁增厚、中膜肌性增厚、無肌細動脈肌化及管腔變窄；COPD患者肺小動脈均明顯增強表達HIF-1α mRNA及蛋白，并且與管壁厚度和管壁面積呈正相關，提示COPD氣道重塑和肺動脈高壓形成過程中HIF-1α可能扮演了重要的角色。另外，COPD的基本病理過程是一種炎性反應，有學者研究顯示，炎癥組織重要的病理特征是微環境的低氧，缺氧損傷又通常伴有炎性細胞浸潤，二者相互影響，炎性反應激活細胞缺氧反應，缺氧又進一步增加局部的炎性反應[9]。在肺部缺氧病變中HIF-1α不僅僅是缺氧的表現，而且可以參與其中，HIF-1α在炎癥性疾病中具有抗炎作用，通過研究大鼠肺不張模型，研究者發現，肺泡上皮細胞由于缺氧而增加局部HIF-1α的活化，HIF-1α可以抑制肺泡缺氧引起的炎性反應[10]。因此，在缺氧性肺疾病中HIF-1α的作用有待進一步研究。

本研究顯示，觀察組PCO2明顯高于對照組（P<0.01）；觀察組FEV1、FEV1/FVC、PO2均明顯低于對照組（P<0.01）。經Pearson相關分析顯示，血清HIF-1α與FEV1、FEV1/FVC、PO2均呈負相關。HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC有線性回歸關系。通過以上研究數據可知，COPD患者血清HIF-1α與肺功能、血氣分析均有明顯的相關性，臨床中是否可以利用簡單測試血清HIF-1α而進行COPD的病情評估有待更大樣本的數據。