乳腺癌肝臟轉移患者的臨床病理特征及預后因素分析

饒 彬 吳耀忠

(廣西梧州市紅十字會醫院普外二科，梧州市 543000，電子郵箱：253170631@qq.com)

乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤疾病之一，也是引起女性死亡的最主要疾病之一，其在我國女性惡性腫瘤中的發病率最高[1]。有調查顯示，乳腺癌是2015年全球女性最為常見的癌癥之一，美國女性的乳腺癌比例約占新發癌癥患者的29%[2]。大多數乳腺癌患者首次確診為局限性，即無遠處轉移，但是仍有30%～40%的患者在Ⅰ～Ⅲ期發生遠處轉移，常見轉移部位為骨、肺、肝、腦和淋巴結等[3-4]。目前，我國乳腺癌發病率呈現逐年遞增趨勢，術后發生遠處轉移為乳腺癌高死亡率的主要原因，且一旦出現肝轉移則預后較差，如未得到及時治療存活時間僅為半年左右[5]。本研究探討乳腺癌肝臟轉移患者的臨床病理特征及預后影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年2月至2016年2月我院腫瘤科收治的146例女性乳腺癌肝轉移患者為研究對象。納入標準：(1)均經病理學確診為乳腺癌，并經影像學確診為乳腺癌肝轉移者；(2)患者對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：(1)預計生存時間<3個月者；(2)非原發乳腺癌患者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)依從性差者。其中年齡≤35歲15例，36～55歲72例，≥56歲59例；絕經者115例，未絕經者31例；病理類型：浸潤性導管癌123例，浸潤性小葉癌8例，髓樣癌4例，混合性癌11例；根據美國癌癥聯合委員會乳腺癌臨床原發腫瘤-區域淋巴結-遠處轉移(clinical tumor-node-metastasis，cTNM)分期標準分期[6]：Ⅰ期6例，Ⅱ期32例，Ⅲ期71例，Ⅳ期37例；分子亞型：Luminal A型20例，Luminal B型23例，原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)過表達型41例，三陰性(雌激素受體、孕激素受體和原癌基因HER2均為陰性)型62例；淋巴結轉移數目：1～3個37例，4～9個39例，≥10個28例，無淋巴結轉移42例；肝臟多發性轉移灶是否局限：局限64例，非局限82例。根據肝轉移發生時間分為術前肝轉移組和術后肝轉移組，其中手術治療前發生肝轉移者62例為術前肝轉移組，手術治療后發生肝轉移者84例為術后肝轉移組。本研究經本院倫理委員會審查批準。

1.2 乳腺癌分子分型方法 乳腺癌分子分型標準參照文獻[7]。(1)Luminal A型：雌激素受體(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性，HER2陰性，Ki-67低表達(<14%)；(2)Luminal B型：ER和(或)PR陽性，HER2陽性；(3)HER2過表達型：HER2過表達或擴增，ER和PR缺失；(4)三陰性型：ER和PR缺失，HER2陰性。根據美國臨床腫瘤協會和美國病理學醫師學院發布的HER2檢測臨床實踐指南[8]，HER2檢測結果為“0”和“+”者判定為陰性，結果為“+++”者定義為陽性，結果為“++”者需常規進一步采用熒光原位雜交法驗證HER2表達情況。

1.3 肝臟轉移診斷標準 采用常規肝臟彩超篩查初診乳腺癌患者肝轉移灶，進一步進行MRI、CT檢查，采用PET-CT對可能存在轉移病灶的患者進行全身檢查。所有患者進行血清腫瘤標記物糖類抗原125、糖類抗原153、癌胚抗原檢測，最后經穿刺病理確診。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料用(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率表示，比較采用χ2檢驗；生存時間比較采用log-rank，多因素分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 兩組患者的年齡、月經狀態、病理類型比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，而兩組的cTNM分期、分子亞型、淋巴結轉移數目、肝臟多發性轉移灶情況比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[n(%)]

2.2 兩組生存率比較 術后隨訪5年，術前肝轉移組共有59例患者死亡，中位數生存時間為26.69個月(95%CI：24.75～30.62)，術后5年總存活率為4.84%；術后肝轉移組共有71例患者死亡，中位數生存時間為32.82個月(95%CI：28.08～36.77)，術后5年總存活率為15.48%。術后肝轉移組的5年生存率高于術前肝轉移組(χ2=7.976，P=0.005)，見圖1。兩組患者中分子亞型為Luminal A型的患者中位數生存時間為36.75個月(95%CI：33.09～38.91)，Luminal B型者中位數生存時間為32.53個月(95%CI：28.92～35.08)，HER2過表達型中位數生存時間為30.32個月(95%CI：20.61～39.39)，三陰性型者中位數生存時間為22.31個月(95%CI：19.69～24.31)，不同分子亞型患者的生存時間比較，差異有統計學意義(χ2=15.095，P=0.002)，見圖2。

圖1 術前肝轉移組與術后肝轉移組的生存曲線

圖2 不同分子亞型乳腺癌肝轉移患者的生存曲線

2.3 影響兩組乳腺癌肝轉移組患者預后的多因素分析 分別以術前乳腺癌肝轉移患者的預后和術后乳腺癌肝轉移患者的預后為因變量，以分子亞型、cTNM分期、淋巴結轉移數目、肝臟多發性轉移灶情況、放射治療情況、靶向治療情況作為協變量(變量賦值情況見表2)，采用Cox回歸模型分別對術前乳腺癌肝轉移患者和術后乳腺癌肝轉移患者的預后進行多因素分析，結果顯示，年齡對術前乳腺癌肝轉移患者和術后乳腺癌肝轉移患者的預后均無影響(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴結轉移數目少、肝臟多發性轉移灶局限、放射治療、靶向治療均是術前乳腺癌肝轉移患者和術后乳腺癌肝轉移患者生存的保護因素(均P<0.05)，各分子亞型中，三陰性型乳腺癌肝轉移患者死亡風險最大(P<0.05)。見表3、4。

表2 變量賦值情況

表3 術前乳腺癌肝轉移組預后的多因素分析

表4 術后乳腺癌肝轉移患者預后的多因素分析

3 討 論

隨著人們生活水平的提高，參加健康體檢的人數增多，早期乳腺癌的發現率也隨之上升，加之醫療技術的不斷發展，治療方法相對豐富，使乳腺癌的死亡率有所降低，但乳腺癌肝轉移患者的預后仍然較差[9]。乳腺癌肝轉移早期癥狀不明顯，當檢測到肝功能損傷時，肝轉移病灶已處于較嚴重階段，對常規化療、靶向治療及放射治療等綜合治療的效果極差[10-11]。因此，對乳腺癌肝轉移患者進行臨床病理特征及預后的影響因素分析，有助于選擇治療靶點及治療方法。

本研究結果顯示，兩組乳腺癌患者的年齡、月經狀態、病理類型比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，而兩組的cTNM分期、分子亞型、淋巴結轉移數目、肝臟多發性轉移灶情況比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。提示不論術前還是術后發生乳腺癌肝轉移與患者年齡、月經狀態、病理類型無關，而與cTNM分期、分子亞型、淋巴結轉移數目、肝臟多發性轉移灶是否局限相關，這與李杰等[12]的研究結果基本一致。本研究結果還顯示，術后肝轉移組患者術后5年的生存率高于術前肝轉移組患者(P<0.05)，提示術后肝轉移患者生存時間長于術前肝轉移患者。這可能是因為術后肝轉移組患者復查較為規律，篩查是否復發和轉移的目的性較強，對早期肝轉移發現較早，從而局部治療效果優于術前肝轉移組患者；另一方面，術前肝轉移患者在術前已經出現了肝轉移，對患者肝功能的損害及對機體造成的負荷都大于術后肝轉移患者[13-14]。乳腺癌肝轉移患者中分子亞型為Luminal A者的中位數生存時間為36.75個月，Luminal B者的中位數生存時間為32.53個月，HER2過表達型者的中位數生存時間為30.32個月，三陰性型者的中位數生存時間為22.31個月，不同分子亞型患者的生存時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，這與岳健等[15]的研究結果基本一致，提示乳腺癌Luminal 型患者預后生存時間較長，三陰性型患者的預后最差。這可能是近年來對Luminal型乳腺癌的研究較多，出現了較多新的治療方法，因此該型患者具有較好的預后效果，而三陰性型是最具有侵襲性的乳腺癌亞型，在乳腺癌早期就易復發和死亡，且其靶向治療和內分泌治療效果均不佳可能是導致該型患者預后較差的原因[16-17]。本研究中多因素分析結果顯示，年齡對術前乳腺癌肝轉移患者和術后乳腺癌肝轉移患者的預后均無影響(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴結轉移數目少、肝臟多發性轉移灶局限、放射治療、靶向治療均是術前乳腺癌肝轉移患者和術后乳腺癌肝轉移患者生存的保護因素(均P<0.05)，各分子亞型中，三陰性型乳腺癌肝轉移患者死亡風險最大(P<0.05)。這與Phipps等[18]的研究結果基本一致，說明三陰性型和HER2過表達型乳腺癌患者易發生肝轉移，放射治療和靶向治療對乳腺癌肝轉移患者預后有一定改善作用。在乳腺癌根治術后應加強對三陰性型和HER2過表達型乳腺癌復發和肝轉移患者進行復查，以早發現、早治療，從而延長生存時間。

綜上所述，乳腺癌發生肝臟轉移后預后較差，HER2過表達型和三陰性型乳腺癌肝轉移患者相對于Luminal型患者預后生存時間較短，cTNM分期低、淋巴結轉移數目少、肝臟多發性轉移灶局限、放射治療、靶向治療是乳腺癌肝轉移患者術后生存的保護因素。