Pringle法和選擇性半肝阻斷法對肝細胞癌患者術后預后的影響

黃正鋒 黃文文 李立志 唐毓林 張涌泉 黃國振 許景洪

(廣西壯族自治區民族醫院暨廣西醫科大學附屬民族醫院肝膽胃腸外科，南寧市 530021，電子郵箱：50805564@qq.com)

肝細胞癌是世界五大常見的惡性腫瘤之一，其發生隱匿，進展迅速，早期診斷困難，預后較差，給社會及患者帶來嚴重的經濟負擔[1]。肝切除術是有效提高肝細胞癌患者生存率主要手段，術中控制出血是保證手術安全的重要措施之一[2]，術中、術后大出血和輸血可增加肝切除術后患者的死亡率。研究發現肝臟血流阻斷能夠影響肝細胞癌術后肝功能[3-4]，但關于其影響肝細胞癌遠期生存率的報道較少。本研究探討不同阻斷肝臟血流方法對肝癌患者長期生存率的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年3月至2015年3月在我院確診為肝細胞癌的184例患者的臨床資料，所有患者均采用根治性手術治療，且術后病理證實為肝細胞癌。納入標準：(1)腫瘤數目不超過3個；(2)所有腫瘤局限于肝臟一段或者半肝。排除肝外轉移等手術禁忌證。根據肝門阻斷方式不同，將患者分為Pringle組122例和選擇性半肝阻斷組62例。Pringle組：間歇性阻斷肝門，每次可連續阻斷肝門15 min，然后開放5 min，可重復3次。選擇性半肝阻斷組：根據腫瘤所在肝位置選擇性阻斷一側肝臟。兩組患者的性別、年齡、體質指數、HBsAg、肝細胞癌家族遺傳史、膽紅素、血清總蛋白、白蛋白、ALT、AST 、凝血時間、血小板、腫瘤大小、甲胎蛋白、抗病毒治療、是否合并肝硬化、切除方式、是否輸血、出血量、腫瘤包膜完整性、切除腫瘤邊緣、Edmondson分級以及巴塞羅那分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

續表1

1.2 隨訪 所有患者術后第1個月返院復查，以后每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。通過住院或門診、書信及電話等方式對患者進行隨訪，隨訪內容包括肝功能、血清甲胎蛋白水平、腹部超聲、CT或MRI檢測結果。隨訪終點事件為患者死亡，截止日期為2017年3月。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較用t檢驗；非正態分布的計量資料資料采用中位數以及四分位數[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；兩組累計生存率和復發率比較采用Kaplan-Meier法，采用Cox回歸模型分析影響患者預后的因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者術后累計生存率比較 Pringle組的術后中位生存期為27.3個月，術后1年、2年、3年累計生存率分別為83.6%、66.4%、50.7%；選擇性半肝阻斷組的術后中位生存期為28.5個月，術后1年、2年、3年累計生存率分別為80.3%、71.0%、51.4%。兩組術后生存率比較，差異無統計學意義(χ2=0.094，P=0.759)。見圖1。

圖1 兩組患者術后生存率的Kaplan-Meier曲線

2.2 兩組患者術后復發率比較 Pringle組術后1年、2年、3年復發率分別為27.2%、47.9%、58.7%；選擇性半肝阻斷組術后1年、2年、3年復發率分別為22.6%、38.7%、51.6%。兩組術后復發率比較，差異無統計學意義(χ2=1.173，P=0.279)。見圖2。

圖2 兩組患者術后復發率的Kaplan-Meier曲線

2.3 導致肝細胞癌術后死亡的因素 以患者的預后為因變量(死亡=1，存活=0)，以AST、甲胎蛋白及輸血情況為協變量(賦值情況見表2)，采用Cox回歸模型對肝細胞癌的術后預后進行單因素分析，然后將單因素分析中具有統計學意義的變量作為協變量做多因素分析。結果顯示，AST≥70 U/L、甲胎蛋白≥400 ng/mL及輸血治療是影響肝細胞癌患者術后預后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3～4。

表2 變量賦值情況

表3 導致肝細胞癌患者術后死亡的單因素分析

表4 導致肝細胞癌患者術后死亡的多因素分析

2.4 肝細胞癌術后復發的因素分析 以患者的復發情況為因變量(復發=1，不復發=0)，以AST、血小板計數、甲胎蛋白水平、腫瘤大小、腫瘤數目、巴塞羅那分期、出血量及輸血情況為協變量(賦值情況見表5)。采用Cox回歸模型對肝細胞癌的術后復發情況的影響因素進行單因素分析，然后將單因素分析中具有統計學意義的變量作為協變量做多因素分析。結果顯示，血小板計數<100×109/L、腫瘤大小≥5 cm、腫瘤個數為2～3個以及輸血量≥1 000 mL是導致肝細胞癌患者術后復發的獨立危險因素(均P<0.05)。見表6～7。

表5 變量賦值情況

表6 導致肝細胞癌患者術后復發的單因素分析

表7 導致肝細胞癌患者術后復發的多因素分析

2.5 亞組分析 對于腫瘤最大徑≥5 cm的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為87.0%、62.3%、46.6%和78.4%、70.3%、48.6%；兩組生存率比較差異無統計學意義(χ2=0.064，P=0.800)，見圖3。對于甲胎蛋白≥400 ng/mL的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為83.7%、69.6%、55.3%和88.6%、79.5%、52.3%；兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.014，P=0.907)，見圖4。對于巴塞羅那分期為A期的患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為84.3%、68.5%、52.7%和84.0%、74.0%、55.7%；兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.302，P=0.582)，見圖5。對于HBsAg(+)患者：Pringle組和選擇性半肝阻斷組的1年、2年、3年累計生存率分別為81.9%、64.8%、48.4%和88.5%、73.1%、57.5%；兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.291，P=0.256)，見圖6。

圖3 腫瘤最大徑≥5 cm時兩組患者累計生存率比較

圖4 甲胎蛋白≥400 ng/mL時兩組患者累計生存率比較

圖5 巴塞羅那分期為A期時兩組患者累計生存率比較

圖6 HBsAg(+)時兩組患者累計生存率比較

3 討 論

盡管原發性肝癌的治療手段逐漸增多，但外科根治性肝切除仍然是治療該病的主要方法[5]。有研究指出術中出血量以及術后輸血可能影響肝癌患者的遠期生存率[6]。而Pringle法、選擇性半肝阻斷法、全肝阻斷法以及超聲刀等手術器械的應用，大大減少肝切除出血量[3-4]。

Pringle法是一種間歇性肝門阻斷方式，肝血流重新恢復的過程可能引起嚴重的缺血再灌注損傷，從而導致肝動脈壓升高、術后肝功能受損、細菌移位以及內毒血癥等。選擇性半肝阻斷主要是根據腫瘤所在的位置選擇阻斷一側入肝血流，其能夠顯著減少肝實質缺血再灌注損傷[3-4]。Pringle法和選擇性半肝血流阻斷均可能導致患者術后肝功能異常，但對患者術后累計生存率及復發率的影響尚不清楚。有學者指出Pringle法治療是原發性肝癌早期肝內復發的危險因素之一，該方式能夠促進肝癌細胞脫落和腫瘤復發[7]。動物實驗研究發現，肝門阻斷造成的肝臟缺血再灌注損傷能夠促進腫瘤肝內復發和轉移[8]。有研究推測Pringle法可導致肝臟缺血再灌注損傷進而影響肝細胞癌患者預后，但結論尚未明確[2，4，9-10]。本研究結果顯示，兩組患者術后1年、2年、3年累計生存率以及復發率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。因此，我們認為雖然選擇性半肝阻斷對患者遠期生存率和復發率并不優于Pringle法，但是在手術過程中，根據腫瘤的位置考慮采用選擇性阻斷入肝血流，可以減少對肝臟的缺血再灌注損傷。同時選擇性半肝阻斷避免了入肝血流反復阻斷和開放，減少手術時間，一定程度上提高了手術的安全性。

本研究結果顯示，對于腫瘤最大徑≥5 cm、甲胎蛋白≥400 ng/mL、巴塞羅那分期為A期以及HBsAg(+)的肝細胞癌患者，Pringle法與選擇性半肝阻斷控制入肝血流法治療的累計生存率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。提示在上述情況下Pringle法以及選擇性半肝阻斷治療對肝細胞癌患者術后累計生存率影響差異不大。但對于HBsAg(+)的患者，選擇性半肝阻斷治療的累計生存率稍高于Pringle法，因此在條件允許的情況下應盡可能考慮行選擇性半肝阻斷法。肝細胞癌患者在手術過程中能夠激活HBsAg病毒，Pringle法能夠引起肝臟的缺血再灌注損傷，進一步加重肝臟負擔，有可能在HBsAg病毒激活過程中發揮促進作用，但該設想還有待進一步研究證實。

本研究結果顯示，AST≥70 U/L、甲胎蛋白≥400 ng/mL以及輸血治療是導致肝細胞癌患者術后死亡的獨立危險因素；血小板計數<100×109/L、腫瘤大小≥5 cm、腫瘤個數為2～3個以及出血量≥1 000 mL是導致肝細胞癌患者術后復發的獨立危險因素，與既往研究結果一致[11-12]。因此，對于具有上述危險因素的患者，術后需注意定期隨訪，及時發現腫瘤復發和轉移病灶，進而進行后續輔助治療以提高遠期生存率。

本研究存在以下不足：首先，本研究為回顧性研究，雖然基線資料統計學無差異，但仍可能存在選擇性便偏倚；其次，本研究納入的研究對象相對較少，缺乏相關隨機對照研究。

綜上所述，Pringle法和選擇性半肝阻斷法對肝細胞癌患者術后遠期生存率和復發率的影響差異不大，但是選擇性半肝阻斷法引起肝功能損傷程度弱于Pringle法，對局限于半肝的腫瘤及HBsAg(+)患者應優先考慮采用選擇性半肝阻斷。