高頻振蕩通氣聯合豬肺磷脂治療新生兒重癥胎糞吸入綜合征合并肺出血的臨床效果

王兆康

(廣西南寧市第八人民醫院新生兒科，南寧市 530001，電子郵箱：tuobaiji5@163.com)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2018年1月于我院就診的68例重癥MAS合并肺出血新生兒。納入標準：(1)臨床表現、實驗室指標、影像學檢查等綜合診斷符合《實用兒科學》[3]中有關新生兒重癥MAS診斷標準，以及《新生兒肺出血診斷與治療方案》[4]中有關肺出血的診斷標準；(2)患兒處于急性發作期，發作時間<24 h；(3)胎齡≥37周；(4)日齡≤2 d。排除標準：(1)合并產傷，或人工吸痰時引起肺部損傷者；(2)合并先天性心臟病或先天性膈疝者；(3)存在嚴重的肝、腎功能損害者；(4)Apgar評分≤3分者；(5)對本研究涉及藥物過敏者。按照隨機數表法分為對照組和觀察組各34例，兩組患兒基線資料間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究方案經我院倫理學委員會審核，并與患兒家屬簽訂知情同意書。

表1 兩組患兒基線資料對比

1.2 治療方法

1.2.1 常規基礎治療：兩組患兒均給予氣管插管后吸除胎糞，并給予氧療、抗休克、抗感染、鎮靜、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等對癥治療。

1.2.2 對照組：在常規治療的基礎上，使用北京普朗技術有限公司NLF-200A型呼吸機進行HFOV，采用經口氣管插管，吸氧濃度為60%～80%，平均氣道壓(mean airway pressure,MAP)為15～30 cmH2O，吸氣時間為33%，呼吸頻率為8～12 Hz，振幅為3～6級，以能看到胸廓明顯振動為宜，并根據患兒血氣分析結果對相關參數進行調整；持續觀察患兒血氣結果，當吸氧濃度≤40%，MAP≤8 cmH2O，血氣分析結果正常，且氣管內吸引未見血性痰，臨床癥狀改善，則可過渡到同步間歇指令通氣，撤機后給予經鼻塞持續正壓通氣，再改為面罩給氧。

1.2.3 觀察組：在對照組治療的基礎上，給予豬肺磷脂(意大利凱西制藥公司，注冊證號H20030598，規格3 mL：240 mg)治療，首次劑量為200 mg/kg，行HFOV 2～4 h后，于氣管內注入，6 h后若吸氧濃度>50%，MAP>12 cmH2O，血氧飽和度為85%左右，且氣管內仍可吸出血性痰液，則重復應用豬肺磷脂，劑量為100 mg/kg。注入豬肺磷脂前先吸凈氣道內血性分泌物，注入后氣囊快速加壓通氣1 min，隨后接上呼吸機，繼續行HFOV治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 血氣指標：分別于上機前及上機后6 h、24 h、48 h抽取兩組患兒1.5 mL動脈血，迅速送檢，采用梅州康立高科技有限公司BG-800A型血氣分析儀測定PaO2及PaCO2值，計算PaO2/吸氧濃度分數比值(P/F值)、氧合指數，其中氧合指數=吸氧濃度×MAP×100/PaO2。

1.3.2 治療情況：記錄兩組患兒呼吸機治療持續時間，肺出血停止所需時間，住院時間和氧療持續時間。其中，參考文獻[5]評估肺出血停止所需時間，治療過程中每6 h對患兒進行氣管內吸引，連續兩次未吸出血性分泌物，血氣指標正常，胸片示兩肺透光度增強，即肺出血已經停止，記錄肺出血停止所需時間。

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1.3.3 并發癥發生情況：(1)氣漏綜合征，新生兒在自主呼吸或機械通氣時，突然出現呼吸困難，呼吸暫停，心動過緩，肺部聽診一側呼吸音減低，行胸部X線及超聲檢查可輔助診斷[6]；(2)新生兒顱內出血(neonatal intracranial hemorrhage,NICH)，新生兒出現嗜睡，昏迷，呼吸減慢或暫停，驚厥，瞳孔對光反應遲鈍，肌張力降低或消失，行頭顱B超及頭顱CT可輔助確診[7]；(3)呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)，使用呼吸機48 h后出現體溫高于38℃，呼吸道有膿性分泌物，肺部可聞及啰音，外周血白細胞升高，X線提示肺部有浸潤性陰影[8]；(4)新生兒持續性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)，新生兒在出生12 h內出現發紺，氣急，呼吸困難，吸氧無法緩解的低氧血癥，超聲心動圖可輔助確診[9]；(5)支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)，因呼吸困難，低氧，高碳酸血癥接受氧療時間大于28 d，胸部X線可輔助診斷[10]。

1.3.4 肺出血的療效評價：參照文獻[11]評估肺出血的療效。治愈指皮膚蒼白，嘴唇發紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀完全消失，血氣指標恢復正常，胸部X線檢查提示肺部未見異常；顯效指皮膚蒼白，嘴唇發紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀明顯改善或其中某項癥狀消失，血氣指標基本恢復正常，胸部X線檢查提示肺部恢復明顯；有效指皮膚蒼白，嘴唇發紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀有所好轉，各血氣指標有一定好轉，胸部X線檢查提示肺部恢復較好；無效指皮膚蒼白，嘴唇發紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀無緩解，甚至加重，各血氣指標未見改變或異常加重，胸部X線檢查提示肺部斑片狀陰影無改善或加重。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.3.5 生存情況：隨訪至治療后30 d，記錄患兒的生存情況，終點事件為全因死亡。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件和GraphPad Prism 7.0軟件進行數據處理。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析；計數資料采用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組患兒血氣分析結果的對比 兩組的PaO2、PaCO2、氧合指數以及P/F值比較，差異有統計學意義(F組間=567.912、335.743、151.543、476.246，均P組間<0.001)，其中，治療后觀察組PaO2和P/F值均高于對照組，PaCO2和氧合指數均低于對照組(均P<0.05)；PaO2及P/F值隨時間的延長而升高(F時間=37.347、10.712，均P時間<0.001)，而PaCO2及氧合指數均有隨時間的延長而降低(F時間=16.562、67.384，均P時間<0.001)；PaO2分組與時間無交互效應(F交互=2.542，P交互=0.057)，PaCO2、氧合指數以及P/F值分組與時間均有交互效應(F交互=5.554、4.412、18.895，P交互=0.001、0.005、<0.001)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后血氣分析結果的對比(x±s)

組別n氧合指數治療前治療后6 h治療后24 h治療后48 hP/F值(mmHg)治療前治療后6 h治療后24 h治療后48 h觀察組3415.13±4.348.16±3.266.53±1.133.46±0.90124.11±27.06192.15±18.08260.21±28.11303.31±25.13對照組3414.12±4.269.72±2.308.32±2.245.63±2.13133.12±28.05170.13±28.02204.18±25.05270.25±24.08

2.2 兩組患兒治療情況對比 觀察組患兒呼吸機治療持續時間、肺出血停止所需時間、住院時間和氧療持續時間均短于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療情況的對比(x±s)

2.3 兩組并發癥發生情況對比 治療后，觀察組患兒并發癥總發生率為11.76%，低于對照組的32.35%(χ2=4.191,P=0.041)，見表4。

表4 兩組患兒治療后并發癥發生情況對比[n(%)]

2.4 兩組肺出血療效對比 觀察組的總有效率為91.18%，高于對照組的70.59%(χ2=4.660,P=0.031)，見表5。

表5 兩組肺出血療效的對比[n(%)]

2.5 兩組患兒總生存情況 觀察組和對照組患兒治療后30 d的總生存率分別為88.24%和70.58%，觀察組患兒的生存率高于對照組[HR=0.305,P=0.029，95%CI:(0.114，0.813)]，見圖1。

圖1 兩組患兒的總生存情況

3 討 論

重癥MAS患兒由于吸入大量胎糞而出現不均勻的氣道阻塞，同時胎糞中的膽鹽及溶蛋白酶對PS有滅活作用[12]，進一步降低了肺組織順應性，使肺泡塌陷，引起通換氣功能障礙，使其處于持續缺氧的狀態。研究表明，MAS發生后血管內皮細胞易受到氧自由基破壞，導致肺毛細血管壁損傷以及通透性增加，引起肺出血，進一步抑制患兒的通換氣水平[13]。因此，重癥MAS合并肺出血時治療難度增加。

HFOV是通過高頻率的活塞泵將少量氣體快速送入和抽出氣道，由于其潮氣量小，通氣頻率高[14]，可以有效提高肺通氣量，使塌陷的肺泡復張，并避免肺泡過度膨脹而損傷，同時，其快速排放氣體可促進呼吸道纖毛擺動，有助于支氣管及肺泡內胎糞及血性分泌物的排出，從而改善患兒肺泡通換氣功能[15-16]。豬肺磷脂為一種天然提取物，具有PS的功效，其可以有效降低肺組織順應性，使萎縮的肺泡復張，改善肺泡組織換氣功能，同時可以降低肺泡表面張力，減少呼吸做功，有利于通氣功能的改善或恢復[17]。

重癥MAS合并肺出血的主要臨床表現為呼吸困難，主要的治療目的是糾正患兒肺部通換氣功能，而血氣分析可以有效反映患兒的通換氣功能。本研究結果顯示，隨著治療時間的延長，兩組的PaO2和P/F值升高，PaCO2和氧合指數降低，且治療后觀察組PaO2和P/F值均高于對照組，PaCO2和氧合指數低于對照組(均P<0.05)，提示兩組患兒肺部通換氣功能均得到改善，而HFOV聯合豬肺磷脂治療時效果更佳。MAS患兒的小氣道極易被大的胎糞顆粒完全堵塞而導致肺不張，也易被小而黏稠的胎糞顆粒堵塞形成“活瓣”樣通氣導致肺氣腫，引起不均勻氣道堵塞[18-19]，此外由于肺出血時肺間質充血，進一步影響患兒氣體交換。而HFOV可以通過高頻小潮氣量排氣，在盡量不損傷肺泡的前提下，排出氣道內胎糞顆粒，改善肺組織通換氣功能。同時，胎糞中的膽鹽可導致PS失活，肺出血時肺泡間質內滲出液中的大分子蛋白也可直接抑制PS活性[20]，而且新生兒本身PS未發育完善，進一步加重了肺泡的塌陷萎縮。使用豬肺磷脂可以有效降低肺順應性及肺氧合障礙程度，減少呼吸做功，從而改善肺組織通氣功能；PS還可以改善炎性反應，抑制胎糞顆粒中細菌滋生引起的炎性反應，進一步改善肺組織的通換氣功能[21]。因此，觀察組患兒肺部通換氣功能改善程度優于對照組。

臨床治療情況方面，觀察組患兒呼吸機治療持續時間、肺出血停止所需時間、住院時間和氧療持續時間均低于對照組(均P<0.05)。HFOV可以有效疏通肺組織內胎糞顆粒以及血性分泌物，使鼻塞的小氣道和肺泡開發，并有利于豬肺磷脂快速均勻地覆蓋在肺泡壁表面[22]，因此其對通換氣功能的改善更顯著，從而有效縮短呼吸機治療持續時間。肺出血的形成主要與缺氧狀態下氧自由基的持續形成以及其損傷毛細血管內皮細胞、破壞肺毛細血管壁有關，通氣功能的恢復可有效改善肺組織的缺氧狀態，避免新的氧自由基形成；同時HFOV持續正壓通氣消除了肺血管壁的跨壁壓，起到壓迫止血的作用，且PS具有抑制肺泡毛細血管液體滲出的功效。因此，觀察組肺出血停止所需時間更短，從而縮短了氧療時間。PS通過改善患兒肺功能，可以有效提高患兒免疫力，并可抑制炎性反應，從而有效降低肺部感染的發生率，因此觀察組患兒治療后恢復更快，住院時間更短。

新生兒肺部嬌嫩，機械通氣極易損傷肺組織，產生一系列并發癥，有研究表明，并發癥發生率隨通氣時間延長而上升[23]。本研究結果顯示，觀察組患兒治療后并發癥發生率低于對照組(P<0.05)。HFOV結合豬肺磷脂治療MAS合并肺出血患兒，有效降低呼吸機治療時間，恢復肺組織的順應性，因此可降低呼吸機性肺損傷、氣漏綜合征以及PPHN的發生率；同時PS可以降低炎性反應，有效降低了VAP的發生率。因此觀察組患兒治療總有效率更高。

此外，本研究兩組患兒30 d的生存率均高于70%，這提示隨著重癥MAS合并肺出血的治療研究和臨床醫療裝備的發展，患兒的生存率較高。林新祝等[24]對78例MAS合并肺出血的患兒進行治療后，其總生存率可達到78%左右，與本研究結果相似。本研究中觀察組的生存率高于對照組(P<0.05)，這可能與豬肺磷脂改善肺部通氣以及抑制炎癥因子反應的功效有關。因此，在HFOV的基礎上，聯合豬肺磷脂可以有效改善患兒預后。

在使用豬肺磷脂后，由于肺泡組織順應性的恢復以及表面張力的降低，此時要注意調整呼吸機的參數，降低呼吸機呼氣末正壓，避免造成患兒肺組織的損傷。如果治療中遇到持續性嚴重低氧血癥，不要一味地增加呼吸機通氣量，要警惕是否有PPHN的發生，及時給予正確的治療。

綜上所述，與單純HFOV治療比較，聯合豬肺磷脂治療新生兒重癥MAS合并肺出血，可更好地改善患兒的通氣及氧合功能，獲得更好的臨床療效及預后，并可縮短治療時間，且安全性較高。