重組人凝血因子Ⅷ藥品安全性及體內藥學特性評價

霍記平，趙志剛

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100070

血友病是一種由凝血因子基因突變引起的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，主要分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，分別約占所有血友病患者的80%～85%和15%～20%。目前我國血友病的患病率為2.73/10萬人口。血友病患者嚴重出血時如不及時治療可危及生命[1]。

凝血因子替代治療是目前血友病有效的治療措施，替代治療藥物主要包括重組人凝血因子Ⅷ(重組FⅧ)和血源性人凝血因子Ⅷ(血源FⅧ)[1]。使用不含任何血液成分的基因重組因子能大大降低已知和未知病原體感染風險，多數指南推薦重組FⅧ治療[2,3]。由于不同品牌的藥品質量差異較大，加上血友病患者需要終生治療，這就給患者和醫(yī)生選擇藥品帶來很大壓力[4]。2018年發(fā)表在藥品評價的《凝血因子Ⅷ藥品綜合評價》對中國上市的4種血源FⅧ和3種重組FⅧ進行了綜合評價。2018年新型重組FⅧ科躍奇?上市，為使不同重組FⅧ制劑綜合評價更加全面，本文擬依據中國藥品綜合評價指南從藥品安全性和體內藥學特性兩方面對目前國內市售的4種重組FⅧ制劑進行比較，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥品基本信息

目前已有4種進口重組FⅧ制劑在中國上市，基本信息見表1[5-8]。4種產品均可用于A型血友病出血的控制和預防。

2 藥品安全性評價

2.1 病毒感染風險 病毒感染作為血友病治療嚴重的并發(fā)癥之一，嚴重影響治療效果和患者預后。重組FⅧ因不含任何血液成分，大大降低了已知和未知病原體的感染風險[9]，極大地提高了治療的安全性。

2018年國內上市的新型重組FⅧ科躍奇?優(yōu)化分子結構，改進生產工藝，安全再升級，生產過程中采用20nm病毒過濾技術，可以去除蛋白質聚集體，降低抗藥抗體及不良免疫反應發(fā)生風險[10-12]。目前已知最小病毒為20～30nm[13]，20nm病毒過濾技術能夠去除細小病毒，有效降低病毒感染風險[10]，安全性進一步提高。

表1 國內上市的4種重組FⅧ制劑的基本信息Tab 1 Basic information of four kinds of FⅧ listed in China

2.2 抑制物發(fā)生率 血友病患者由于先天性基因缺陷，在胚胎期無法形成免疫耐受，在接受外源性凝血因子治療后可激活機體免疫系統(tǒng)產生針對凝血因子的中和抗體，形成血友病抑制物，是目前血友病治療中最常見也最嚴重的并發(fā)癥。重型血友病A抑制物發(fā)生率為20%～30%，而且中型或輕型血友病A患者中5%～10%也會產生抑制物。抑制物的形成導致血友病患者的出血癥狀難以控制，致命性出血風險增高，生存質量下降，生存期縮短[14]。

抑制物的產生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果，FⅧ基因突變被認為在抑制物形成中發(fā)揮決定性作用[15]。非遺傳性因素主要是指與治療方式有關的因素，Gouw等[16]對初治患兒的相關臨床資料分析，高強度暴露會使抑制物生成率增加，外科手術由于需要持續(xù)使用大劑量凝血因子，使抑制物產生的危險增加3.2倍[17]。抑制物多在替代治療的最初50個暴露日內產生[18]，而規(guī)律的預防治療可使患兒的抑制物發(fā)生率明顯下降[17,19]。此外，Kurnik等[20]也證實預防治療可減少抑制物的發(fā)生。

抑制物的發(fā)生是否與FⅧ制劑相關尚存在爭議。表2列出了4種重組FⅧ制劑在目前臨床研究中的抑制物發(fā)生情況[21-34]。值得注意的是，2018年上市的新型重組FⅧ科躍奇?在目前已完成的三期LEOPOLD臨床研究中，納入193例既往接受治療的患者(previously treated patients, PTP)，無成人患者和兒童患者發(fā)生抑制物[21-23]。此外，截至目前，在CHESS研究、TAURUS研究等真實世界應用經驗中，使用科躍奇?進行預防治療的成人及兒童患者均未發(fā)生抑制物[35,36]。

3 體內藥學特性

FⅧ的血漿谷濃度是重型血友病患兒預防治療的重要參考指標之一[37]，維持FⅧ谷濃度＞1%，將血友病出血表型從重度轉為中度，被認為是預防治療的目標[38]。FⅧ＜1%定義為重度血友病，會發(fā)生關節(jié)或肌肉自發(fā)出血[39]，FⅧ谷濃度＜1%時間延長與出血風險增加相關[40,41]。一項長達25年的預防治療研究結果表明，維持FⅧ谷濃度＞1%，年齡3～17歲患者的83%關節(jié)評分為0，患者可以正常生活[42]。

半衰期是制定預防給藥劑量和頻率的重要PK參數，對FⅧ谷濃度水平及FⅧ谷濃度＜1%的時間有很大影響[43,44]。研究表明，半衰期與患者年齡、血型及治療藥品有一定關系[45,46]，且與出血頻率呈負相關[41]，個體患者應盡可能選擇半衰期較長的產品，以延長維持FⅧ谷濃度＞1%的時間。目前尚無4種重組FⅧ制劑在同一人群中直接對比的半衰期數據，2017年Shah[46]發(fā)表的一項隨機交叉、開放標簽研究，也僅同時納入了中國上市的兩種重組FⅧ制劑，I期分析數據表明科躍奇?的平均半衰期為14.5h，百因止?為11.7h，科躍奇?對比百因止?半衰期延長24%(P＜0.0001)，這是由于科躍奇?較百因止?具有更高水平的多聚糖分支和唾液酸化作用[47]，多聚糖可穩(wěn)固多肽鏈的結構，延長蛋白質的半衰期，唾液酸覆蓋可干擾肝細胞中脫唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor，ASGPR)介導的內吞作用，保護糖蛋白不被快速清除[48,49]。上述研究群體PK模型模擬研究結果顯示，每次輸注30IU/kg科躍奇?，每周一、三、五各輸注1次，可維持FⅧ谷濃度＞3%，而相同劑量頻次的百因止?輸注，每周一注射前FⅧ谷濃度會低于1%[46]。假設進行標準預防治療(每周一、三、五輸注，每次輸注25IU/kg)，1例體重為25kg的患者，若要始終維持FⅧ谷濃度＞1%，選用科躍奇?治療每周可較百因止?節(jié)省約250IU，全年可節(jié)省約13000IU，以重組Ⅷ因子250IU最高零售價4.488元/IU計算，可節(jié)省58344元。表3為各產品說明書及同一研究中記錄的半衰期數據。

表2 國內上市的4種重組FⅧ制劑抑制物發(fā)生率的比較Tab 2 Comparison of the incidence of inhibitors of four kinds of FⅧ listed in China

表3 國內上市的4種FⅧ制劑的半衰期 (h)Tab 3 Half-life (h)of the 4 kinds of FⅧ listed in China (h)

合理選擇藥物對血友病患者的預防、治療以及預后至關重要。抑制物和病毒感染是血友病患者輸注凝血因子最擔心的安全問題，4種重組FⅧ制劑均能夠大大降低病毒感染風險，在抑制物產生方面，科躍奇?表現優(yōu)秀，但仍缺乏上市后研究數據，需要在臨床實踐中進一步驗證。藥物半衰期對藥物能夠維持體內FⅧ谷濃度＞1%的時間有一定影響，半衰期較長的藥物被認為治療效果較好。在臨床實踐中，應根據患者疾病嚴重程度、個體差異以及經濟條件綜合考慮，科學合理選擇藥品，使患者獲益達到最大，提高患者生活質量。