康柏西普玻璃體腔內注射治療濕性年齡相關性黃斑病變效果觀察

劉雋，梅妍

(云南省第一人民醫院 昆明理工大學附屬醫院，昆明650032)

年齡相關性黃斑變性(AMD)是50歲或以上人群不可逆失明的主要原因[1]。在我國大約有500多萬AMD患者，隨著人口老齡化的發展，其發病率仍在上升[2]。根據視網膜的改變，AMD可分為干性和濕性，而后者更易引起嚴重視力喪失[3]。血管內皮生長因子(VEGF)是促進新生血管形成的重要因素，在ADM發病中發揮重要作用。抑制VEGF可有效抑制新生血管的形成，減少血管滲漏[4]。康柏西普是一種基因工程同源二聚體，是中國首個擁有全自主知識產權的新型VEGF融合蛋白。2016年8月～2018年6月，我們采用玻璃體腔內注射康柏西普治療濕性AMD患者，進一步觀察該藥物治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集云南省第一人民眼科就診并經相關檢查明確診斷的濕性AMD患者。納入標準：①持續性視網膜內或視網膜下液，在基線處有或沒有色素上皮脫離[5]；②既往無單克隆抗體和融合蛋白治療病史；③接受治療結束后至少隨訪3個月以上。排除標準：①視力低于指數；②存在視網膜血管瘤增生，存在可能在短時間內影響最佳矯正視力(BCVA)的任何其他眼部疾病；③眼內手術史，白內障手術除外；④既往有眼內光凝等治療史；⑤有嚴重的重要臟器疾病。共選取濕性AMD患者96例102眼，男46例、女40例，年齡49～82(61.5±12.6)歲，病程為3～13(8.6±4.5)月，合并糖尿病14例、高血壓16例、冠心病13例，有胸部手術史6例。其中10例13眼因失訪退出，最終86例89眼納入研究。本研究經云南省第一人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 患者均行玻璃體腔內注射治療。具體方法：在無菌層流手術室內，用復方托吡卡胺散大術眼瞳孔，采用表面麻醉，給予廣譜抗菌滴眼液。應用10%聚維酮碘溶液消毒眼周皮膚、眼瞼及睫毛，將無菌洞巾覆蓋于眼部；應用無菌開瞼器，滴入5%聚維酮碘滴眼液，等待90 s；以眼用生理鹽水洗眼后，指導患者將視線移開注射部位；注射部位位于角膜緣后3.5～4.0 mm處，避免水平軸取位。采用29 G 1 mL注射器向眼球中心進針，緩慢推注藥物康柏西普0.5 mg/0.05 mL，緩慢移除針頭，術后給予廣譜抗菌滴眼液。后續玻璃體腔注射輪換鞏膜部位，以避免同一位置反復注射。每月1次，連續3個月為1個療程。療程結束后1個月，如出現以下情況則再次行康柏西普治療1個療程：①光學相干斷層掃描(OCT)檢測到黃斑中心曲線消失；②OCT檢測下中央黃斑厚度(CMT)增加100 μm以上；③發現典型的脈絡膜新生血管(CNV)；④在前一次注射后至少1個月，OCT檢測到新的黃斑出血或持續性黃斑積液。

1.3 療效觀察方法 每針注射后1個月和總治療結束后3個月，行BCVA、眼底檢查、OCT和眼底熒光血管造影(FFA)等，觀察治療前后BCVA和CMT變化，記錄患者治療次數、視力改善(最終視力提高5個以上字母)及并發癥情況。

2 結果

2.1 濕性AMD患者治療前后BCVA和CMT變化 與注射前比較，注射后各時點BCVA增加、CMT降低(P均<0.05)。見表1。

表1 86例89眼濕性AMD患者治療前后BCVA和CMT變化

注：與注射前比較，*P<0.05。

2.2 濕性AMD患者治療次數與視力改善情況 89眼治療次數為(3.92±1.28)次，最終視力提高5個以上字母67眼(76.40%)，22眼(23.60%)視力無顯著提高。其中，視力提高5個以上字母，1次注射后25眼(28.09%)、2次注射后16眼(17.98%)、3次注射后15眼(16.85%)、4～6次注射后8眼(8.99%)、7～9次注射后3眼(3.37%)。

2.3 濕性AMD患者治療后并發癥情況 86例患者在治療和隨訪期間，均未觀察到嚴重并發癥；其中，3例注射后出現輕度結膜下出血，2～3周自行消失。

3 討論

VEGF家族具有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(PIGF)5個成員[6]，是目前公認的AMD主要致病因子[7]。因此，抗VEGF的靶向藥物對AMD具有一定效果。抗血管生成藥物分為單克隆抗體和融合蛋白兩種類型，單克隆抗體包括雷珠單抗和貝伐單抗，融合蛋白包括阿柏西普和康柏西普。

康柏西普是中國首個具有完全自主知識產權的生物類新藥，能同時與VEGF-A、VEGF-B和PIGF結合發揮生物學效應[8]。康柏西普是由VEGF受體1的細胞外結構域2和VEGF受體2的細胞外結構域3和4與人免疫球蛋白G1的Fc部分組合的融合蛋白，通過阻斷VEGF家族蛋白，對VEGF源性眼內疾病發揮治療作用。研究表明，玻璃體腔內注射康柏西普可成功預防非人靈長類動物模型的病灶生長和CNV滲漏[9，10]。Wang等[11]在隨機、雙盲及多中心研究中招募了122例濕性AMD患者，發現康柏西普3個月治療療程時的BCVA增幅遠超過12個月治療療程。本研究結果顯示，1次、3次、3～5次和6～9次治療后患者視力提高5個以上字母的比例分別為28.09%、16.85%、8.99%和3.37%，其中1次和3次治療的有效率遠高于3次以上治療者。究其原因，可能與不同患者VEGF作用亞型、對藥物的應答時間和藥物代謝有一定關系。許多研究顯示，融合蛋白優于單克隆抗體，其能夠減少注射次數和CMT[12，13]。但是，也有研究顯示了不同的結果。Cai等[14]對30例30眼和28例30眼濕性AMD患者分別行玻璃體腔內注射雷珠單抗或康柏西普康柏0.5 mg，每月1次、連續3次；結果發現，每次注射后1個月，兩組BCVA都隨CMT降低而降低，兩組BCVA和CMT變化差異無統計學意義。本研究顯示，與注射前比較，注射后各時點BCVA增加、CMT降低；89眼治療次數為(3.92±1.28)次，最終視力提高5個以上字母67眼(76.40%)，且無嚴重并發癥。這表明玻璃體腔內注射康柏西普可以控制和穩定病情、改善患者的視力，治療濕性AMD是有效和安全的。但本研究隨訪時間相對較短、樣本量較小，仍需要進一步的前瞻性隨機雙盲試驗來證實其與單一藥物類別和不同融合蛋白藥物在不同疾病方面的療效和安全性差異。