高尿酸血癥患者血清胱抑素C、β2微球蛋白和炎癥因子水平變化及意義

陳慧，華文進

(無錫市第三人民醫院，江蘇無錫214041)

高尿酸血癥是由體內嘌呤代謝紊亂引起的腎臟排泄過少或血尿酸異常增多所致，屬于慢性低度炎癥性疾病，在其發生與病理發展過程中均有炎癥因子的參與[1，2]。白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)是常見的炎癥因子，可反映機體的炎性水平。高尿酸血癥可直接損害腎功能，尿酸鹽結晶在腎小管間質或腎髓質、集合管沉積造成腎損傷而引起痛風性腎病[3，4]。近期研究發現，胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)可早期發現腎損害。但是，由于腎臟病變缺乏典型體征與癥狀，早期尿素氮、肌酐、尿常規基本上正常，如不引起典型痛風發作，臨床并不重視這些指標的早期檢測。為了進一步提高臨床對高尿酸血癥腎損害的重視，我們觀察了高尿酸血癥尚未發生痛風患者血清Cys C、β2-MG及炎癥因子水平變化，以期臨床普及這些指標的檢測，以便早期發現腎損害并給予積極的治療措施。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月～2018年2月無錫市第三人民醫院接診的高尿酸血癥患者及健康查體者。納入標準：①高尿酸血癥患者符合《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017版)》[5]中的診斷標準(血尿酸女性>350.0 μmol/L、男性>420.0 μmol/L)，健康體檢者血尿酸男性為237.9～356.9 μmol/L，女性為178. 4～297.4 μmol；②年齡≥18歲；③自愿加入本次研究，并簽署知情同意書；④認知功能正常。排除標準：①合并嚴重的肝、血液系統、腦血管疾病等原發性疾?。虎诩?、慢性痛風性關節炎；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神疾??；⑤因化療、惡性腫瘤、藥物等所致的繼發性高尿酸血癥；⑥近期使用腎毒性藥物，泌尿系統感染；⑦聽力障礙與語言交流障礙。共收集高尿酸血癥52例(觀察組)和體檢健康者60例(對照組)。觀察組男34例、女18例，年齡(51.48±9.86)歲，男性血尿酸為(469.24±23.2)μmol/L、女性為(406.13±18.1)μmol/L。對照組男36例、女16例，年齡(51.52±9.84)歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1檢測方法 分別抽取受試者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，取上清液，置于-80 ℃冰箱凍存待檢。采用免疫比濁法測定β2-MG、Cys C，儀器為德國羅氏DPP800全自動生化分析儀，試劑為ROCHE試劑盒配套試劑；采用酶聯免疫吸附法檢測炎癥因子IL-6、TNF-α、MCP-1，儀器為美國Bio-Rad酶標儀，試劑盒均由上海西唐生物有限公司提供。正常參考值：Cys C 0.5～1.05 mg/L，β2-MG 0.8～2.2 mg/L，IL-6 2.68～6.16 pg/mL，TNF-α 4.10～8.80 pg/mL，MCP-1 23.27～82.73 pg/mL。

2 結果

2.1 兩組血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較 見表1。

表1 兩組血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較

2.2 觀察組不同性別血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較 見表2。

表2 觀察組不同性別血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較

2.3 血尿酸與血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平的關系 血尿酸水平與Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平呈正相關(r分別為0.457、0.472、0.640、0.570、0.684，P均<0.05)。

3 討論

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的產物，人體內尿酸有80%源自細胞代謝，另外20%則源自食物。嘌呤代謝過程受到部分關鍵酶的嚴格調控，當此類關鍵酶活性變化或缺乏時會造成尿酸生成異常，包括黃嘌呤氧化酶、腺嘌呤磷酸核糖轉移酶活性降低與活性過高的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶1等[6,7]。高尿酸屬代謝性疾病，其對生活與工作的影響、對健康的損害不可低估，其誘發的痛風及相關的腎病，嚴重時可危及患者的生命安全。高尿酸血癥病程遷延，對腎臟未被累及者，經及時、有效的防治，有良好的預后；一旦累及腎臟，或防治不當，則可能對患者的健康造成嚴重影響。但是，因其所致腎臟病變缺乏典型體征與癥狀，早期尿素氮、肌酐、尿常規基本上正常；而能反映早期腎小球濾過功能變化的指標內生肌酐清除率，因留取過程不易控制、操作繁瑣，常不受重視；而當尿常規異常引起蛋白尿、血尿、膿尿時，多數患者的病情已經發展為晚期，預后極差[8]。因此，早期選擇易檢測的有效指標，并根據檢查結果給予科學的防治措施對患者的預后尤為重要。

β2-MG為主要由淋巴細胞產生的小分子蛋白質，以游離的形式在胸腔積液、血、尿、腦脊液、腹腔積液等細胞外液中存在，可自由經過腎小球濾過膜，幾乎全部在腎小管內被重吸收。β2-MG水平可反映腎小球濾過功能，與血肌酐相比敏感性更高，是評價腎小球疾病的重要指標。Cys C由所有機體有核細胞合成，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制族的陽離子多肽。其能自由經過腎小球濾過膜，與腎小球濾過率有關，在近端腎小管中可被完全吸收降解，是反映腎小球濾過率的理想內源性標志物。本研究中，對照組血清β2-MG、Cys C水平均低于觀察組，提示高尿酸血癥與腎功能損害關系密切。高尿酸是腎臟病進展的獨立危險因素，其可直接引起腎損害。血尿酸水平升高會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和造成血管內皮細胞增殖而降低一氧化氮(NO)含量。被激活的RAAS會引起腎小球高壓、造成血管收縮而損傷腎臟；高尿酸可激活血管緊張素、腎素系統，造成平滑肌細胞增殖及腎血管硬化，進而引起腎損傷[9]。

MCP-1主要源自單核巨噬細胞，又稱單核細胞激活與趨化因子。其可趨化單核細胞在血管內皮黏附，在炎癥反應與動脈硬化過程中起到關鍵性作用[10]；另外，MCP-1還具有趨化記憶型T淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞和NK細胞至組織損傷部位的作用。本研究中，觀察組血清MCP-1水平高于對照組，提示MCP-1可能參與了尿酸誘導的氧化應激反應。高尿酸血癥與內皮血管各炎性反應有密切的聯系，隨著其水平升高，抑制血管內皮功能的作用增強。尿酸能經轉運體進入血管內皮，使炎癥信號途徑NF-κB被激活，致使MCP-1表達增加。此外，尿酸能作用于脂肪細胞，致使其組織中炎性因子MCP-1表達增加，誘發氧化應激反應，進而降低NO水平，可造成內皮紊亂進一步加重而損害血管[11，12]。

TNF-α主要依賴于TNF-R2、TNF-R1兩種受體誘導炎癥反應，能激活淋巴細胞和中性粒細胞，增加血管內皮細胞通透性，并對其他組織代謝活性進行調節，使其合成與釋放[13，14]。TNF-α可作用于內皮細胞，致使內皮功能紊亂，損害血管。TNF-α可引起IL-6釋放，增加其水平，并使黏附分子的表達增加，引起各種炎癥反應和組織損傷。IL-6主要由纖維母細胞、巨噬或單核細胞、T和B淋巴細胞等多種細胞產生，具有多種生物學功能，是炎癥反應的細胞因子網絡中的中樞性調節因子之一，參與免疫調節反應，可誘導多種細胞分化(如單核細胞、B細胞、神經細胞等)，誘導肝細胞合成急性相反應蛋白，發揮趨化單核細胞、中性粒細胞的作用，促進炎癥反應[15,16]。本研究中，對照組血清IL-6、TNF-α均低于觀察組，提示炎癥反應參與了高尿酸血癥的發生。尿酸可經尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)直接進入血管平滑肌(血管內皮細胞上)并使其增殖，使炎癥信號途徑如蛋白酶、核轉錄因子等激活，促進表皮生長因子和炎癥因子釋放，造成血管彈性、平滑肌細胞炎癥反應降低。尿酸鹽晶體可刺激滑膜細胞的增生、單核細胞募集等，激活炎癥信號通路，增加IL-6、TNF-α表達。尿酸鹽作為啟動白細胞釋放炎癥因子的初始因素，能引起炎性損傷，并參與炎性損傷的發生與進展。

本研究結果顯示，觀察組男性患者血清β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1水平均高于女性，提示男性患者并發腎損害的危險性更高；血尿酸水平與β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1水平呈正相關，提示可將β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1作為預測高尿酸血癥腎損傷發生與進展的重要指標。因此，這些指標對于高尿酸血癥患者應早期檢測，有助于早期發現腎功能損害。