血清胃蛋白酶原聯(lián)合CA724、CEA對(duì)早期胃癌的診斷價(jià)值

沈潔 ，梅璐 ，于泳 ，李利安

(1.漯河市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 漯河462000；2.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000)

胃癌屬消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有惡性程度高、預(yù)后差、死亡率高等特點(diǎn)，占全球癌癥相關(guān)死亡原因的8.8%，是癌癥相關(guān)死亡原因的第三大常見(jiàn)原因，嚴(yán)重危害全球人類(lèi)的健康，已成為主要公共衛(wèi)生問(wèn)題[1，2]。為了應(yīng)對(duì)其發(fā)病率的增加，世界衛(wèi)生組織建議重點(diǎn)關(guān)注腫瘤的早期診斷和預(yù)防[3]。胃癌的發(fā)生和發(fā)展歸因于多種因素，包括遺傳改變、表觀遺傳修飾、幽門(mén)螺桿菌和EB病毒感染以及飲食習(xí)慣。病程多為隱匿性，進(jìn)展快，在發(fā)現(xiàn)時(shí)多為疾病晚期，因此早期診斷、早期治療對(duì)改善預(yù)后、提高患者生存率、降低死亡率具有重大意義[4，5]。目前，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)能夠診斷胃癌的特異性標(biāo)志物，大多是一些相關(guān)度較高的如CEA和CA724，而這些指標(biāo)在單獨(dú)檢測(cè)時(shí)靈敏度和特異度極低，因此，為了更好的服務(wù)于臨床，本研究旨在探討聯(lián)合檢測(cè) PGI、PGII、CA724、CEA 水平對(duì)胃癌早期診斷的價(jià)值，以期為臨床診斷提供參考。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月-2017年5月于漯河市中心醫(yī)院消化內(nèi)科經(jīng)胃鏡活檢診斷的243例患者，包括胃癌患者143例，其中男性79例，女性 64 例，平均年齡為（58.06±12.42）歲；萎縮性胃炎患者100例，其中男性56例，女性44例，平均年齡（57.98±11.22）歲；同時(shí)收取同期的健康體檢者130例，其中男性72例，女性58例，平均年齡（59.23±11.56）歲。此三組研究對(duì)象在性別、年齡上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集與檢測(cè) 清晨空腹條件下，抽取所有受試者靜脈血3～5ml于促凝管，室溫下靜置15～20min，3500r/min離心10min后分離血清，于-80℃冰箱中保存，用于PGI、PGII、CA724和CEA的檢測(cè)。

CEA的檢測(cè)儀器為Siemens ADVIA CENTAUR XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為Siemens公司原裝配套測(cè)定試劑盒，檢測(cè)原理為直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)的雙位點(diǎn)夾心免疫測(cè)定法；血清胃蛋白酶原水平的檢測(cè)儀器為Siemens ADVIA 2400，試劑為相應(yīng)的配套試劑盒；CA724的檢測(cè)儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光儀(Roche Cobas E601)，檢測(cè)原理為電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLIA)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組的均數(shù)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以百分率表示，組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)；指標(biāo)間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間一般資料比較 如表1所示，兩組受試對(duì)象的基本臨床資料，如性別、年齡、肝腎功能指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，機(jī)體的炎癥狀態(tài)（即hs-CRP水平）呈現(xiàn)逐漸加強(qiáng)的趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 三組間 PGI、PGII、PGR 及 CEA、CA724 水平比較 如表2所示，三組患者中 PGI、PGII、PGR及CEA、CA724水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。隨疾病嚴(yán)重程度的增加，PGI及PGR呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢(shì)；PGII，CEA和CA724呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 胃癌組中PGI，PGII，CEA和CA724各指標(biāo)間的相關(guān)性分析 在胃癌組中分析 PGI，PGII，CEA和CA724各指標(biāo)間的相關(guān)性如表3所示，PGI與PGII 呈 明 顯 正 相 關(guān) （r=0.747，P＜0.01）；CEA 與PGI、PGII、CA724 呈明顯正相關(guān)（r=0.323，P=0.042；r=0.325，P=0.041；r=0.597，P＜0.01）。

2.4 PGR、CEA和CA724各水平單項(xiàng)檢測(cè)及兩兩聯(lián)合檢測(cè)、三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值。如表4所示，PGR、CEA和CA724三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度（92.31%）明顯高于各單項(xiàng)檢測(cè)、兩項(xiàng)聯(lián)檢的靈敏度，此時(shí)的Youden指數(shù)也明顯高于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)及兩兩聯(lián)合檢測(cè)，診斷價(jià)值最高（P＜0.05）。

3 討論

在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率位居第四，其2013年的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為十萬(wàn)分之10.9，繼肺癌和肝癌后排第三位[6，7]。在中國(guó)，五種最常見(jiàn)的惡性腫瘤的排名是肺癌、食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌[8]。根據(jù)中國(guó)國(guó)家中心腫瘤登記中心（NCCR）的統(tǒng)計(jì)，截至2015年，估計(jì)約679100例胃癌新發(fā)患者，因胃癌死亡的人數(shù)分別為498000和191000人次。在日本年齡大于40歲需要至少接受1次胃鏡篩查，胃鏡篩查項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)的早期胃癌占全部胃癌比例達(dá)70%以上，早期胃癌若得到有效的救治，其五年生存率可達(dá)到90%及以上，明顯高于進(jìn)展期胃癌。因胃癌的早期階段沒(méi)有癥狀，且患者對(duì)疾病的危害及認(rèn)識(shí)不足，大部分病人行胃鏡檢查時(shí)疾病往往處于中晚期，早期胃癌檢出率僅僅5%～20%，雖然近幾十年來(lái)，治療胃癌的技術(shù)如化療、分子靶向治療及外科手術(shù)技術(shù)都取得了很大的發(fā)展，但胃癌的早期診斷仍然很困難，相關(guān)診斷和預(yù)后標(biāo)志物在腫瘤分期、確定治療方案、療效監(jiān)測(cè)等方面起著至關(guān)重要的作用[9]。胃鏡及病理診斷是為早期胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為侵入性檢查，病人接受度欠佳。因此，一些簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)的用來(lái)監(jiān)控疾病的的發(fā)展、治療效果、預(yù)后的評(píng)估、早期診斷及基于個(gè)體的疾病優(yōu)化管理是非常有必要的。

表1 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組一般資料比較

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血清胃蛋白酶原CEA、CA724水平比較

表3 胃癌組中各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

表4 PGR及CEA、CA724單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值比較

胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）為胃蛋白酶的前體，是一條由375個(gè)氨基酸組成的蛋白多肽鏈，主要由胃腺的主細(xì)胞和粘液頸細(xì)胞分泌[10]。根據(jù)來(lái)源不同，一般分為兩種亞型，即PGI和PGII，血清中PGI和PGII水平可反映胃粘膜不同部位的分泌功能。PG合成后進(jìn)入胃腔，在胃酸的作用下活化為胃蛋白酶，僅1%的PG可透過(guò)胃粘膜，因此血清中PG水平可反映其分泌情況[11]。有研究報(bào)道[12]，血清中PG水平與廣泛性慢性胃炎的發(fā)生顯著相關(guān)，當(dāng)胃粘膜發(fā)生病理變化時(shí)，血清PG水平也會(huì)隨之改變，可反映病變嚴(yán)重程度。為此，有提議指出將血清PG水平納入胃癌的排除標(biāo)準(zhǔn)[13]。李恩就等[14]的研究顯示，PGR診斷胃癌的ROC曲線(xiàn)下面積為0.703，說(shuō)明其對(duì)胃癌的診斷具有較高的敏感度和特異性。湯茵[15]、屈健[16]等的研究探討了不同病理分期時(shí)PG水平的變化，發(fā)現(xiàn)PG對(duì)胃組織的不同病變程度具有一定的診斷價(jià)值。我們的研究與其相符，PGI、PGII、PGR水平隨疾病嚴(yán)重程度的增加呈現(xiàn)逐漸上升和（或）下降。

CEA是位于19號(hào)染色體的癌胚抗原，健康成人表達(dá)量極低，眾多研究顯示在大多數(shù)胃腸腫瘤中，CEA 表達(dá)水平極高[17，18]，因此常用作胃腸腫瘤的排除診斷[19]。CA724是一種相對(duì)分子量較高的糖類(lèi)蛋白抗原，盡管其可表達(dá)于非惡性腫瘤組織、積液及正常組織中，但其對(duì)胃腸腫瘤、卵巢癌、乳腺癌和肝癌，尤其是對(duì)胃癌的診斷具有較高特異性[17，20-21]。但是受限于檢測(cè)方法的敏感性和準(zhǔn)確性，單獨(dú)檢測(cè)CA724，其診斷胃癌的靈敏度只有50%，不能滿(mǎn)足臨床早期診斷的需求。在本研究中，聯(lián)合檢測(cè)血清胃蛋白酶原、CEA、CA724，可將對(duì)胃癌診斷的靈敏度達(dá)到92.31%，顯著高于各項(xiàng)指標(biāo)的單項(xiàng)檢測(cè)和兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)。且?guī)讉€(gè)指標(biāo)在健康對(duì)照者、萎縮性胃炎和胃癌中，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001），說(shuō)明血清胃蛋白酶原、CEA、CA724指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)能較好地反映疾病的嚴(yán)重程度，能夠給臨床和患者一定的提示，從而做到定期復(fù)查、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)血清胃蛋白酶原、CEA、CA724對(duì)胃癌的篩查具有重要意義，可協(xié)助臨床及早發(fā)現(xiàn)胃癌的惡變并進(jìn)行早期診斷。