順鉑給藥方式對(duì)小細(xì)胞肺癌患者腎功能的影響以及檢測(cè)血清胱抑素C的價(jià)值

陳萬(wàn)貞，張珂，李帥，孫永杰，尹海慶

(河南宏力醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453400)

肺癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤，我國(guó)肺癌發(fā)病率在過(guò)去數(shù)十年顯著上升，目前肺癌發(fā)病率、死亡率均高居我國(guó)惡性腫瘤首位[1，2]。小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌常見(jiàn)類(lèi)型之一，其惡性程度高、進(jìn)展快，診斷明確時(shí)約2/3的SCLC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而化療是其重要的治療手段。EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）為初治廣泛期SCLC的首選化療方案，各大指南均推薦順鉑一次性使用且加強(qiáng)水化、利尿[3，4]，而在臨床工作中，很多醫(yī)生因擔(dān)心大劑量順鉑的腎臟毒性而選擇分次給藥。本研究即探討大劑量順鉑單次或分次給藥對(duì)SCLC患者腎功能的影響，并分析血清胱抑素C（Cys C）診斷化療后早期腎功能損害的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月-2016年7月河南宏力醫(yī)院經(jīng)氣管鏡或肺穿刺活檢證實(shí)為SLCL的80例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次確診，既往無(wú)SLCL治療史；②按照美國(guó)退伍軍人協(xié)會(huì)臨床分期為廣泛期；③ECOG評(píng)分≤1分；④血常規(guī)、肝腎功能無(wú)異常；⑤無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，無(wú)明顯合并癥，骨髓儲(chǔ)備能力良好。將上述患者分為單次組和分次組，每組40例。該臨床研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。單次組：中位年齡 61歲（44～70歲），男性 28例，女性 12例，ECOG評(píng)分0分17例，ECOG評(píng)分1分23例；分次組：中位年齡 59歲（42～70歲），男性 27例，女性13例，ECOG評(píng)分0分19例，ECOG評(píng)分1分21例。兩組性別、年齡等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 80例患者排除化療禁忌癥，采用標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)EP方案化療，單次組：依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，d1-3； 順鉑75mg/m2靜脈滴注，d1；21d為1個(gè)周期，常規(guī)水化、利尿處理。分次組依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，d1-3；順鉑25mg/m2靜脈滴注，d1-3；21d為1個(gè)周期。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)、方法及試劑 所有患者初次化療前及化療后第4d分別抽取空腹靜脈血5ml，測(cè)定血清BUN、Cr、Cys C，同時(shí)收集24h尿液并測(cè)定尿Cr濃度，Ccr公式按照 《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[5]計(jì)算：Ccr(ml/min)=尿 Cr(μmol/L)×尿流量 (ml/min)×1.73m2/SCr(μmol/L)×體表面積(m2)。 血清 BUN、Cr、Cys C以及尿Cr均在貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀上完成，血清Cys C采用乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，均采用貝克曼原裝試劑。Cr正常參考值 ：53.0 ～123.0μmol/L，BUN 正 常 參 考 值 ：2.8 ～8.3mmol/L，Ccr正常參考值：（105±20）ml/min（男）、（95±20）ml/min （女），Cys C 正常參考值：0～1.5mg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)分析，繪制ROC曲線(xiàn)，同時(shí)計(jì)算曲線(xiàn)下面積 （AUC）、靈敏度、特異度以及約登指數(shù)（Youden），分析其最佳臨床診斷臨界值，應(yīng)用MedCalc15.2.2對(duì)ROC曲線(xiàn)下面積進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果 化療前、化療后，兩組患者之間血清 BUN、Cr、Cys C，Ccr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與化療前相比，兩組患者血清BUN、Cr、Cys C在化療后均顯著增高，Ccr化療后則顯著減低（P＞0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 血清Cys C對(duì)化療后早期腎功能損害的診斷作用 以Ccr＜75ml/min為腎功能損害的判斷標(biāo)準(zhǔn)，將化療后的患者分為腎功能損害組、腎功能正常組。以靈敏度為縱坐標(biāo)，（1-特異度）為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線(xiàn)，見(jiàn)圖1。血清Cys C、BUN、Cr診斷化療后早期腎功能損害的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.951、0.603、0.621， 血清Cys C的AUC顯著高于 BUN、Cr（P＜0.01），并由此得到 Cys C 診斷化療后早期腎功能損害的最佳臨界值為1.34mg/L，其靈敏度為88.9%，特異度為93.5%。

表1 兩組患者血清各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（±s）

表1 兩組患者血清各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（±s）

時(shí)間 分組化療前化療后單次組（40例）分次組（40例）單次組（40例）分次組（40例）BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） Cys C（mg/L） Ccr（ml/min）4.60±1.55 4.89±1.52 5.19±1.82 5.45±1.83 54.51±10.51 55.09±9.70 66.49±16.00 68.11±15.43 0.69±0.29 0.69±0.29 1.09±0.59 1.10±0.57 117.94±36.78 116.23±34.16 97.93±31.47 95.70±29.93

圖1血清Cys C、BUN、Cr診斷化療后早期腎功能損害的ROC曲線(xiàn)分析

3 討論

SCLC是肺癌中常見(jiàn)的類(lèi)型之一，具有惡性程度高，進(jìn)展快的特點(diǎn)，對(duì)放化療比較敏感[6，7]?；熓菑V泛期SCLC主要治療手段，EP方案化療顯示了良好的效果，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，故EP方案被各大指南推薦為廣泛期SCLC患者一線(xiàn)化療首選方案[3，4]。

順鉑是SCLC化療最常用的藥物，它可以抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程，在高濃度時(shí)還可以抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，損害細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，其與DNA的結(jié)合量較高，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。順鉑抗癌譜廣，療效確切，但不良反應(yīng)相對(duì)較大，進(jìn)入人體后廣泛分布于肝、腎、膀胱、前列腺等部位，主要通過(guò)腎臟排泄，故腎臟毒性是較常見(jiàn)的副反應(yīng)，且與順鉑的用藥劑量及頻率有關(guān)[8，9]。楊生輝[10]等研究顯示順鉑分次給藥療效觀察臨床試驗(yàn)中，毒副反應(yīng)觀察中肌酐增高與單次給藥組無(wú)明顯差異。本研究顯示單次給藥或分次給藥兩種不同給藥方式對(duì)SCLC患者化療后腎功能損害差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床醫(yī)生懼怕的大劑量順鉑導(dǎo)致的腎功能損害增加，甚至是腎功能衰竭，通過(guò)本研究可以看出并未增加，與上述研究結(jié)果一致。

Ccr是臨床評(píng)價(jià)腎功能狀態(tài)的較為可靠的指標(biāo)，但觀察、計(jì)算較為繁瑣，故很多臨床醫(yī)生忽視了它的檢查，尤其是順鉑為主方案化療后，很多醫(yī)生僅僅從腎功能檢測(cè)查看有無(wú)腎功能損害，但很多早期腎功能輕度損害的患者BUN、Cr均正常，從而忽視了很多早期腎功能損害的患者，如果可以找到一種檢測(cè)較為方便的指標(biāo)替代Ccr將大大提高臨床醫(yī)生對(duì)初期腎功能損害的患者的認(rèn)識(shí)，從而為調(diào)整鉑類(lèi)藥物提供依據(jù)。

血清Cys C能夠順利通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，幾乎全部在腎小球近曲小管中進(jìn)行，不會(huì)吸收入血，而且腎小球亦不會(huì)分泌，不受年齡、性別、腫瘤、炎癥等多種狀態(tài)影響，很多臨床研究顯示血清胱抑素C對(duì)腎功能損害有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[11-14]，但對(duì)化療后早期腎功能損害有無(wú)相關(guān)價(jià)值，臨床研究相對(duì)較少，蔡訊[15]等研究顯示血清胱抑素C在惡性腫瘤含順鉑化療患者腎功能損害評(píng)價(jià)中有一定價(jià)值，本研究顯示血清胱抑素C對(duì)化療后早期腎功能損害有較高的靈敏度、特異度，可以作為內(nèi)生肌酐清除率的良好替代指標(biāo)，與上述結(jié)果一致。

綜上所述，本研究顯示大劑量順鉑單次或分次給藥對(duì)SCLC患者腎功能影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清Cys C可以作為化療后早期腎功能損害評(píng)估的可靠指標(biāo)。但本研究為單中心研究，且例數(shù)相對(duì)較少，需要擴(kuò)大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。