圍術(shù)期異體輸血對食管癌患者預(yù)后的影響

陳玉娟，王娜

(福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院輸血科，福州 350014)

食管癌(Esophageal carcinoma，EC)是一種常見的上消化道惡性腫瘤，占食管腫瘤的90%以上，其發(fā)病率和死亡率分別位于全球癌癥的第9位和第6位[1]?，F(xiàn)階段手術(shù)切除是食管癌治療的主要首選治療方法，由于食管癌手術(shù)過程中創(chuàng)傷較大出血較多[2]，同時腫瘤本身引起的梗阻、出血和狹窄等常常導(dǎo)致患者有不同程度的貧血，因此圍術(shù)期輸血是部分食管癌患者手術(shù)期間的重要治療手段之一。近年來許多文獻(xiàn)報(bào)道顯示腫瘤患者圍術(shù)期輸血促進(jìn)惡性腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)，影響腫瘤患者的術(shù)后生存期[3-5]；但也有報(bào)道顯示圍術(shù)期輸血與食管癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后沒有顯著相關(guān)性[6]。針對此爭議，本研究對在我院住院手術(shù)的304例食管癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，探討食管癌患者接受圍術(shù)期輸血對其術(shù)后生存率的影響，為制定臨床治療方案提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 資料 2010年1月至2011年12月福建省腫瘤醫(yī)院食管癌專業(yè)組行根治性手術(shù)治療304例食管癌病人，有完整臨床資料男215例，女89例，平均年齡（50.42±9.11）歲。Ⅰ期39例，Ⅱ期112例，Ⅲ期153例（TNM分期法，見1.2.3）。

同時記錄患者的手術(shù)治療情況 （包括手術(shù)類型、手術(shù)方式、手術(shù)前后放化療、術(shù)中出血情況及是否輸血等）；腫瘤情況（包括類型、位置、大小、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等）；實(shí)驗(yàn)室檢查：Hb、PLT、APTT、PT、INR、FIB、TT、DD、腫瘤標(biāo)志物、輸血前Hb、輸血前 PLT、輸血前 PT、APTT、INR、FIB。 近期恢復(fù)指標(biāo)：ICU住院日、手術(shù)當(dāng)次總住院日、術(shù)后并發(fā)癥。遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)：半年、一年、三年和五年生存率。

1.2 研究方法 采用回顧性研究，收集病人基本信息、臨床資料，對研究對象進(jìn)行電話隨訪，以病人手術(shù)日為起點(diǎn)，至病人復(fù)發(fā)、死亡或5年未復(fù)發(fā)為終點(diǎn)。

1.2.1 合格研究隊(duì)列入組標(biāo)準(zhǔn) 入選者不限年齡、性別；病理證實(shí)為食管癌；首次行食管癌根治術(shù)手術(shù)治療；符合本研究治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 本研究人群排除標(biāo)準(zhǔn) 確診非食管癌患者或同時合并其他惡性腫瘤者；癌腫破裂者；非首次原發(fā)性食管癌切除術(shù)；腫瘤不能完全切除或術(shù)中需切除其他臟器者；術(shù)后一個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；術(shù)后一個月內(nèi)失訪者；圍術(shù)期死亡患者；

1.2.3 TNM分期標(biāo)準(zhǔn) 采用2009第七版的食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用 χ2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier曲線、Log-Rank 檢驗(yàn)和COX回歸法進(jìn)行分析。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)

2.1.1 研究對象一般情況比較 兩組患者一般情況比較可以看出，兩組患者年齡、術(shù)前血紅蛋白水平和PLT水平比較差異顯著，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、吸煙情況、高血壓發(fā)生情況、術(shù)前是否放化療、術(shù)后放療、化療、術(shù)后CIK治療、術(shù)前PT、術(shù)前白蛋白水平和術(shù)前血肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對象一般情況比較

2.1.2 腫瘤臨床病理特征 比較兩組患者腫瘤臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，兩組患者在腫瘤大小、TNM分期方面比較差異顯著，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而患者腫瘤部位、分化程度、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移等比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2、表 3。

2.2 兩組患者ICU住院天數(shù)、術(shù)后感染情況、總住院時間比較 兩組患者入住ICU時間輸血組為（5.12±3.07）d，非輸血組為（5.01±2.94）d，兩組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；住院時間比較輸血組為（22.35±10.23）d， 非輸血組住院天數(shù)為 （19.27±10.79）d，2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組患者術(shù)后感染情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；見表4。

表2 食管癌臨床指標(biāo)與圍手術(shù)期輸血的關(guān)系

表3 圍手術(shù)期輸血與腫瘤分期

表4 兩組患者ICU住院天數(shù)、術(shù)后感染、總住院時間比較

2.3 生存分析 304例入組食管癌患者在隨訪期內(nèi)死亡 98 例，平均生存時間為（46.21±19.57）月，1、3和5年總生存率分別為90.8%、74.6%和62.4%，其中輸血組患者的平均生存時間為 （40.15±11.46）月，非輸血組的平均生存時間為（50.64±10.27）月，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

單因素生存分析提示未輸血與輸血組患者預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1輸血組和非輸血組食管癌患者的預(yù)后

輸血量＜2U、3～4U、＞4U 的患者中位生存時間分別為49、46、42個月，但三者生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖2。

不同TNM分期患者的預(yù)后輸血組和非輸血組差異明顯(P＜0.05)。見圖3。

圖2不同輸血量食管癌患者的預(yù)后

2.4 Cox回歸模型多因素分析 把年齡、腫瘤大小、TNM分期、術(shù)前是否貧血、圍術(shù)期輸血情況納入Cox回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫瘤大小、TNM分期、圍術(shù)期是否輸血及輸血量對食道癌患者術(shù)后生存的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，是影響食道癌患者術(shù)后生存的重要因素。腫瘤＞5cm的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相對于腫瘤＜5cm的HR為2.54(95%CI為1.09～5.88)；TNM分期III的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相對于TNM分期I、II的患者的HR為2.16(95%CI為1.21～3.94)；圍術(shù)期輸血患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相對于未輸血者的 HR 為 3.11(95%CI為，1.34～4.98)；圍術(shù)期輸血＞2U患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相對于輸血＜2U者的HR 為 2.03(95%CI為 1.89～4.55)；見表 5。

3 討論

圖3不同TNM分期輸血組和非輸血組食管癌患者的預(yù)后

表5 多變量COX回歸分析結(jié)果

食管癌患者往往合并有不同程度的貧血，因此患者圍術(shù)期接受輸血比較常見[7]。盡管近年來隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、手術(shù)器械的更新和管理的提高，圍術(shù)期輸血率有所下降，但報(bào)道顯示食管癌患者圍術(shù)期輸血的發(fā)生率仍然較高[8，9]。輸血對于食管癌伴有貧血病人的外科治療有重要的價(jià)值，可有效地補(bǔ)充血容量、改善循環(huán)、增加攜氧能力，改善病人一般情況，保證手術(shù)治療的安全并促進(jìn)病人的康復(fù)，但同時也會影響患者的預(yù)后情況[10]。有關(guān)食管癌患者圍術(shù)期輸血對其手術(shù)后效果及患者近遠(yuǎn)期預(yù)后的影響的研究較少，研究結(jié)果也尚未完全統(tǒng)一，較多學(xué)者研究認(rèn)為圍術(shù)期異體輸血影響腫瘤患者的預(yù)后與抑制免疫系統(tǒng)功能有關(guān)[11]。且術(shù)中輸血量是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素[12-15]，但也有報(bào)道認(rèn)為目前并未有充足的證據(jù)顯示圍術(shù)期輸血與腫瘤患者的預(yù)后存在直接相關(guān)性[16]，不同研究病人納入標(biāo)準(zhǔn)不同，可能是導(dǎo)致結(jié)果分歧的主要因素。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)食管癌患者圍術(shù)期接受異體輸血的比例較高，46.05%(140/304)患者需輸血，53.95%(164/304)的食管癌患者未接受圍術(shù)期輸血。楊剛?cè)A研究發(fā)現(xiàn)食道癌患者圍術(shù)期接受輸血的患者為48.41%，這與本研究結(jié)果基本一致[17]。

有學(xué)者對胃癌根治術(shù)患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期是否需要接受異體輸血與患者年齡、術(shù)前患者是否貧血及手術(shù)持續(xù)時間等因素相關(guān)。與上述研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示年齡、術(shù)前血紅蛋白水平、PLT水平、病人腫瘤大小、TNM分期等是食管癌患者圍術(shù)期是否接受異體輸血的危險(xiǎn)因素。年齡大的患者、術(shù)前貧血的患者、PLT水平較高、腫瘤直徑＞5cm的患者接受圍術(shù)期輸血的幾率較大。

另外有研究認(rèn)為腫瘤患者圍術(shù)期接受輸血的幾率和輸血量隨著腫瘤直徑增大、TNM分期增加以及腫瘤侵襲程度增加而顯著升高。本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)腫瘤的組織學(xué)分級、腫瘤侵襲程度增加、淋巴結(jié)切除數(shù)目增多與圍術(shù)期輸血存在相關(guān)性，這可能與本研究病例數(shù)相對較少、研究中未排除其他諸如術(shù)前放化療等混雜因素等有關(guān)。中晚期腫瘤患者一般情況較差、手術(shù)范圍較大、術(shù)中失血較多，因此許多患者圍術(shù)期需要接受輸血。

臨床研究指出圍手術(shù)期輸血促結(jié)腸癌，肺癌、乳腺癌及腎癌等惡性腫瘤患者術(shù)后的復(fù)發(fā)并降低患者5年生存率，促進(jìn)結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移和肝癌細(xì)胞的血行播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且輸血的量與生存期成負(fù)相關(guān)[18-20]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)食管癌患者圍術(shù)期是否接受輸血與患者的年齡、術(shù)前貧血情況、腫瘤TNM分期等具有相關(guān)性，且圍術(shù)期輸血是影響食道癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。這與上述研究結(jié)果一致?？梢钥闯?，圍術(shù)期輸血增加了食管癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會，降低了生存率，對患者的近、遠(yuǎn)期療效均有影響。

圍術(shù)期輸血能改善腫瘤患者的貧血癥狀和生活質(zhì)量，但卻不能提高患者的疾病預(yù)后，甚至影響了其術(shù)后生存率。異體血的輸入可能降低了患者的免疫功能，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。有學(xué)者指出食管癌患者圍術(shù)期輸異體血后，外周血體液免疫指標(biāo)IgG、IgA、IgM水平持續(xù)下降，提示機(jī)體B細(xì)胞產(chǎn)生抗體減少，而T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4水平明顯降低，CD8和CD4+/CD8+水平則顯著上升[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)食管癌圍手術(shù)期輸異體血造成免疫抑制的原因是IFN-γ和TNF-α的降低，降低的原因是因?yàn)镮L-10升高[22，23]。除此之外輸血會導(dǎo)致NO生成減少，繼而使具有細(xì)胞毒作用的OH和NO2減少，殺傷腫瘤細(xì)胞和病原微生物能力降低。

本研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期輸血尤其是術(shù)中輸血對患者預(yù)后的不良影響較大，這與相關(guān)研究結(jié)果一致。因此，對圍術(shù)期貧血患者可采取其他方式盡量糾正其貧血，如補(bǔ)充鐵劑、葉酸等，也可應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素來糾正貧血。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)操作，縮短手術(shù)時間，減少出血，盡可能避免異體輸血，如確需輸血，則應(yīng)盡量使用去白紅細(xì)胞制品，并增加術(shù)中自體血回輸比例。本研究還觀察到輸血量與病人預(yù)后的相關(guān)性，因此臨床手術(shù)過程中盡可能減少輸血，如果必須輸血，也應(yīng)控制輸血量。

綜上所述，食管癌患者圍手術(shù)期異體輸血是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)謹(jǐn)慎對待食管癌患者圍手術(shù)期輸血，盡可能避免。

由于研究條件和水平所限，本研究尚存在很多不足之處，如納入樣本量少，對圍術(shù)期患者一般資料及手術(shù)資料的收集不夠全面，對輸血具體量化后對患者預(yù)后的影響分類還可進(jìn)一步細(xì)化等，今后將擴(kuò)大樣本量，更加全面的對患者的臨床資料進(jìn)行收集分析，同時試圖在圍術(shù)期異體輸血影響食道癌患者預(yù)后的原因方面進(jìn)行進(jìn)一步探討。