肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌的耐藥性與抗菌藥物使用強度的相關性分析

葛學順 ，葛倩倩 ，陶曉軍 ，陳維開 ，張霞 ，陸正民 ，孫悅 ，馮曉鴻 ，姚紅瑩

(1.高郵市人民醫院，江蘇 高郵 225600；2.浙江財經大學，浙江 杭州310018)

腸桿菌科細菌引起感染在臨床有不斷增加的趨勢，同時也是醫院感染的主要病原體，在腸桿菌科細菌感染中以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主，是社區獲得性泌尿道感染和肺部感染的最常見的病原體，也是引起醫院導管相關性血流感染、泌尿道感染（包括導尿管相關性感染）、手術部位感染以及醫院獲得性肺炎的常見病原體[1-3]。細菌產生耐藥的原因有二，一是抗菌藥物使用造成的選擇性壓力，二是耐藥菌的傳播[4]。為了及時了解本地區的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌耐藥性的變遷與抗菌藥物使用強度（antimicrobial use density，AUD）的關系，本文分析了某三級綜合醫院從2015年下半年開始在全院進行抗菌藥物專項整治，研究分離在進行專項整治前后（2014-2017年）肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥性和抗菌藥物使用強度以及二者相關性，目的為了預防耐藥菌在醫院產生與傳播，為臨床合理使用抗菌藥物提供相應的依據。

1 資料與方法

1.1 菌株來源 收集2014年1月1日-2017年12月31日住院患者所分離的菌株，對同一患者相同標本中多次分離相同菌株進行剔除；其中肺炎克雷伯菌855株、大腸埃希菌1939株。

1.2 菌株鑒定與藥敏試驗 臨床分離所送檢的標本按《全國臨床檢驗操作規程》進行分離、培養，用西門子MicroScan walkAway 96 plus全自動細菌鑒定及藥敏分析儀的配套鑒定板和試劑進行菌種鑒定與藥敏試驗。質控菌株分別為肺炎克雷伯菌ATCC700603，大腸埃希菌ATCC25922，銅綠假單胞菌ATCC27853，金黃色葡萄球菌ATCC29213，由中國藥品生物品鑒定所提供。2014年、2015年、2016年和2017年細菌藥敏分別按照美國臨床實驗室標準化委員會 （CLSI）的2013年版、2014年版、2015年版和2016年版為判斷標準。

1.3 抗菌藥物統計指標 以年為統計單位，統計2014-2017年每年本院的頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亞胺培南的消耗量。限日日劑量（defined daily dose，DDD）根據 WHO 推薦的抗菌藥物ATC/DDD分類（2014年版）計算；用藥頻度（DDDs）=抗菌藥物總消耗量/DDD；抗菌藥物使用強度antimicrobial use density（AUD）是平均每日每百位床位日所消耗抗菌藥物的DDD數，既AUD=DDDs/100人天。

1.4 數據統計及處理 應用SPSS 20.0進行統計分析，細菌耐藥性采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義，評價細菌耐藥性與抗菌藥物強度的相關性采用Spearman相關性分析進行分析，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細菌耐藥性干預前后變化趨勢 2014-2017年肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別從2014年的38.4%、23.3%下降至2017年的22.2%、11.4%，P值分別為0.005、0.032，差異均有統計學意義，對亞胺培南的的耐藥率下降趨勢不明顯，P=0.58，對左氧氟沙星的耐藥率沒有下降趨勢，見表1。2014-2017年大腸埃希菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別從2014年的49.3%、17.7%下降至2017年的27.9%、3.6%，差異均有統計學意義，對亞胺培南和左氧氟沙星的耐藥率下降趨勢不明顯，P值分別為0.395、0.173，見表2。

2.2 抗菌藥物使用情況 2014年住院患者的DDDs在106.2 DDDS/100人天，從2015年下半年開始在全院進行抗菌藥物專項整治，2015年住院患者的DDDs在96.9 DDDS/100人天，2016年住院患者的DDDs在54.3 DDDS/100人天，2017年住院患者的DDDs在38.7 DDDS/100人天，抗菌藥物的AUD從2015年開始有逐年下降的趨勢，頭孢他啶的AUD從2014年的4.23下降到2017年的1.74，哌拉西林他唑巴坦的AUD從2014年的2.91下降到2017年的1.44，左氧氟沙星的AUD從2014年的9.62下降到2017年的3.73，亞胺培南的AUD從2014年的1.29下降到2017年的1.07，見表3。

表1 2014-2017年肺炎克雷伯菌對抗菌藥物耐藥性變化趨勢（%）

表2 2014-2017年大腸埃希菌對抗菌藥物耐藥性變化趨勢（%）

表3 2014-2017年AUD變化趨勢（DDDs/100人天）

2.3 抗菌藥物的AUD與細菌耐藥率相關性 抗菌藥物專項整治前后的2014-2017年肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亞胺培南的AUD與其耐藥性相關性分析，結果見表4。肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶使用強度呈正相關（r=0.993，P=0.007），肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率與亞胺培南使用強度呈正相關（r=0.975，P=0.025），均具有顯著性相關性；肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星的AUD與其耐藥率相關系數均無統計學意義（P＞0.05）。頭孢他啶和亞胺培南的AUD與肺炎克雷伯菌的耐藥率關系見圖1-圖2。

表4 抗菌藥物AUD與肺炎克雷伯菌耐藥率的相關性

抗菌藥物專項整治前后的2014-2017年大腸埃希菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星和亞胺培南的AUD與其耐藥性相關性分析，結果見表5。大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶使用強度呈正相關（r=0.995，P=0.005），大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與亞胺培南使用強度呈正相關 （r=0.951，P=0.049），P 均小于0.05，都具有顯著性相關性；大腸埃希菌對哌左氧氟沙星和亞胺培南的AUD與其耐藥率相關系數均無統計學意義（P＞0.05）。頭孢他啶和亞胺培南的AUD與大腸埃希菌的耐藥率關系見圖3-圖4。

圖1肺炎克雷伯菌對頭孢他啶耐藥率與頭孢他啶使用強度的相關性

圖2肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率與亞胺培南使用強度的相關性

表5 抗菌藥物AUD與大腸埃希菌耐藥率的相關性

圖3大腸埃希菌對頭孢他啶耐藥率與頭孢他啶使用強度的相關性

3 討論

圖4大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦耐藥率與哌拉西林他唑巴坦使用強度的相關性

細菌對抗菌藥物產生耐藥的問題已經成為世界性的難題，在中國尤為嚴重，細菌耐藥性有逐年增長趨勢[5-7]。細菌產生耐藥的原因有抗菌藥物的選擇壓力和耐藥菌的傳播[4]。抗菌藥物的合理運用可以提高感染性疾病的診療水平，減緩細菌耐藥發生的重要因素[8]，也是提高醫療質量和患者安全的重要保障。

本研究結果顯示，本院從2015年下半年開始進行抗菌藥物專項整治，2014年和2015年的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對抗菌藥物耐藥率與2014年、2015年CHINET細菌耐藥監測網數據相比，普遍略高于全國平均水平[5，6]，而抗菌藥物專項整治后的2016年和2017年其耐藥率與CHINET細菌耐藥監測網數據相比，普遍低于全國平均水平[5-7]。2014-2017年肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別從2014年的38.4%、23.3%下降至2017年的22.2%、11.4%，對亞胺培南的耐藥率下降趨勢不明顯，對左氧氟沙星的耐藥率沒有下降趨勢。2014-2017年大腸埃希菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別從2014年的49.3%、17.7%下降至2017年的27.9%、3.6%，對亞胺培南和左氧氟沙星的耐藥率下降趨勢不明顯。通過進行抗菌藥物專項整治，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對抗菌藥物耐藥率基本上有不同程度的下降趨勢。

本研究采用AUD對本院住院患者在抗菌藥物的廣度、強度中暴露情況進行評價[9，10]。2014年住院患者的 DDDs在106.2 DDDS/100人天，從2015年下半年開始在全院進行抗菌藥物專項整治，2015年住院患者的DDDs在96.9 DDDS/100人天，2016年住院患者的DDDs在54.3 DDDS/100人天，2017年住院患者的DDDs在38.7 DDDS/100人天，抗菌藥物的AUD從2015年開始有逐年下降的趨勢。通過進行抗菌藥物專項整治使臨床抗菌藥物使用更趨于合理。

有研究顯示，細菌對抗菌藥物的耐藥性與該抗菌藥物的大量使用具有相關性[11-14]。本研究顯示，抗菌藥物專項整治前后的2014-2017年肺炎克雷伯菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶使用強度呈正相關（r=0.993，P=0.007），肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率與亞胺培南使用強度呈正相關（r=0.975，P=0.025），都具有顯著性相關性；抗菌藥物專項整治前后的2014-2017年大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶使用強度呈正相關 （r=0.995，P=0.005），大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與亞胺培南使用強度呈正相關（r=0.951，P=0.049），都具有顯著性相關性。因此通過加強抗菌藥物的管理，加強臨床醫生的培訓與教育，從而使臨床抗菌藥物的使用更加趨于合理，是在抗菌藥物篩選的壓力下預防耐藥菌產生的主要防控措施[9，13-15]。但本研究也發現：肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星的AUD與其耐藥率不相關，大腸埃希菌對哌左氧氟沙星和亞胺培南的AUD與其耐藥率不相關；這與Ogutlu A等[16]研究有相似之處，即細菌耐藥性與抗菌藥物使用強度相關性差異較大。探究其原因，細菌耐藥性產生的原因比較多，影響因素也較多，臨床上抗菌藥物的不合理使用只是其主要原因之一[7]，但是臨床上病人的來源差異和耐藥質粒傳播也是產生耐藥菌的重要原因，由此有可能造成生態學偏倚而對本次研究有所影響。這些問題有待進一步探討研究去解決。

總之，肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌耐藥率在抗菌藥物專項整治后隨著抗菌藥物使用量的下降均有不同程度的下降，由于抗菌藥物不合理使用是細菌產生耐藥性的主要原因之一，故通過加強抗菌藥物合理使用監管，可以延緩細菌耐藥性威脅，從而進一步提高醫療質量和保障患者安全。