綜合性藥學實驗中藥物分析內容的設計與思考

梁建英 曹志娟

摘要：以培養藥學學生綜合能力、創新思維能力及國際視野為目的，將藥物合成（天然藥物化學）、藥物分析、藥劑、藥理各門課程整合開設綜合藥學實驗，包括從藥物合成或天然產物的提取分離、藥物的質量評價、劑型設計、藥效學和安全性初步評價等。針對藥物研發的特點將藥物分析貫穿綜合實驗始終，同時采用中國藥典、美國藥典及英國藥典方法對藥物進行評價，系統地培養學生的動手能力和科研意識。

關鍵詞：綜合藥學實驗;藥物分析實驗;綜合能力;科研意識

中圖分類號：G642.0 ? ? 文獻標志碼：A ? ? 文章編號：1674-9324（2019）20-0267-02

藥物分析是我國藥學專業規定設置的一門主要專業課程，是整個藥學學科領域一個重要的組成部分，是全面保證與控制藥品質量的學科，具有很強的綜合性、實踐性與應用性。實驗教學是該門課程的重要環節，它不僅具有強化學生理論知識、培養學生動手能力等傳統功能，也是培養學生綜合利用知識能力分析解決實際問題與創新思維的重要手段。作為藥物分析課程的重要補充，一些高校已經增設了綜合性、設計性、研究性的藥物分析實驗，并改進了教學與評價方法。[1，2]但是，系統性地從化學藥物合成或者中藥有效成分提取到制成制劑并進行全程質量控制的教學模式卻鮮有報道。復旦大學藥學院結合藥物研發的規律，將藥物化學、藥物分析、藥劑、藥理等不同學科知識進行整合，開設了綜合藥學實驗課程。其中的藥物分析部分改變了以往依據藥典標準進行操作的單項驗證性試驗，而代之以全程化綜合實驗，并與美國藥典、英國藥典方法進行比較，以培養學生創新思維、開拓國際化視野與提升解決實際問題能力為目的，將實驗內容的驗證功能、不同學科知識的內在聯系與學生能力的提升作為一個整體進行考慮與布局。以下以阿司匹林為例，介紹其藥物分析實驗內容。

一、原料的檢驗

藥品檢驗是藥物分析的重要組成部分，藥品檢驗依賴于藥品質量標準，包括藥物的性狀、鑒別、檢查與含量測定四部分內容，除含量測定每部分內容包括2—8個小項目。一般來說藥物分析實驗主要用來驗證理論課的重點與難點，強化學生對理論知識的理解與記憶。

依據中國藥典（2015版）中阿司匹林的質量標準對合成的原料進行檢驗，取代以往市售藥品的檢驗，由于原料的合格與否直接關系到后續的藥劑、藥理試驗，同時秉承對自己合成樣品負責的態度，學生對待藥品檢驗會更加認真，對檢驗方法和檢驗結果印象更加深刻。這樣一方面增強了學生對藥品檢驗知識體系的整體把握，又提高了學生的學習興趣與效果。

除了常規的性狀、鑒別等內容，檢查項下我們重點關注了其中的特殊雜質游離水楊酸。游離水楊酸即藥物合成的原料，同時藥物在貯存過程中會水解產生水楊酸。作為特殊雜質，其含量的多少與藥物品質及使用安全性密切相關，因此很多國家藥典中均將游離水楊酸列為檢查項目。盡管限度規定值均為0.1%，但所采用方法不盡相同，如中國藥典采用高效液相色譜法（HPLC）[3]，美國藥典采用硫酸鐵銨的目視比色法[4]。學生通過兩種不同方法的比對，會發現目視比色法進行雜質限量檢查更直觀，而HPLC法不僅能進行雜質限量檢查，還可以進行雜質的含量測定。此外，針對含量測定項目同樣進行了中國藥典和美國藥典方法的比較。中國藥典采用氫氧化鈉在中性乙醇中直接進行滴定，美國藥典則采用先加入定量過量氫氧化鈉滴定液然后硫酸滴定液回滴的水解后剩余滴定法，盡管均為酸堿滴定，但方法原理存在差異，通過試驗學生會發現中國藥典方法無法排除藥物中的游離水楊酸或醋酸等酸性雜質的干擾，相比而言美國藥典方法盡管煩瑣但專屬性更強。將獨立的鑒別、檢查、含量測定等實驗內容串成一個整體同時與國外藥典方法進行對比實驗，使不同知識點融會貫通，這樣學生對相關知識的理解和掌握更加牢固，思維能力和創新能力也因此得以提高。

如果原料檢驗不合格，學生會進一步對產品進行純化直至符合中國藥典標準。這同時也培養了學生認真負責的精神。

二、片劑的檢驗

原料經過檢驗符合藥典標準后進行壓片制成片劑。片劑檢驗的重點項目為溶出和含量測定。與中國藥典常規HPLC法不同，美國藥典以庚烷磺酸鈉作為離子對試劑進行色譜分析。離子對色譜法是把離子對試劑加入到含水流動相中，使被分析組分在流動相中與離子對試劑的反離子生成不帶電荷的中性離子，從而增加待測藥物與非極性固定相的作用，使分配系數增加，改善分離效果。通過不同色譜法的比較，可以大大增強學生對高效液相色譜法這一現代分析技術的理解。毫無疑問，對于片劑各國藥典關注的主要是溶出度的測定。眾所周知，我國正在開展藥物一致性評價。藥物一致性評價，是《國家藥品安全“十二五”規劃》中的一項藥品質量要求，開展仿制藥一致性評價，可以使仿制藥在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節約醫療費用，同時也可提升我國的仿制藥質量和制藥行業的整體發展水平，保證公眾用藥安全有效。而其中體外溶出度的測定是評價藥品是否一致的最簡單、最重要的環節之一。從藥品檢驗的角度上講，溶出度系指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規定的溶劑中溶出的速度和程度。美國藥典溶出介質選用pH4.5的醋酸鹽緩沖液，轉速50rpm，紫外分光光度法檢測。中國藥典選用溶出介質為稀鹽酸溶液，轉速100rpm，高效液相色譜法檢測。采樣時間均為30min，溶出限度亦相同均為80%[3，4]。美國藥典方法溶出介質和轉速的選擇更加科學合理，但定量方法過于簡單，缺乏專屬性;中國藥典定量方法相對復雜，但能同時測定水解產物游離水楊酸和阿司匹林，溶出量的測定也更加準確，兩套方法各有千秋。通過對藥物制劑的分析，進一步激發和引導學生自主學習藥物一致性評價的相關知識，達到舉一反三的目的。除此以外，通過原料和制劑的各項分析學生可以對定量方法驗證中的指標尤其是準確度、精密度、專屬性等有更深刻的理解。

綜合藥學實驗既有多學科交叉、融合和匯總、又有單一學科多個知識點串聯。尤其是通過藥物分析將藥學研究各環節有機銜接，將過去相對獨立的實驗項目聯系起來，學生從實驗中充分體會到藥學各專業彼此間就是一個整體。另外，通過與國外先進方法的比對及國家藥品發展戰略的了解，既提高了學習興趣，增強了科研意識，強化了科學實踐能力，同時對學生開拓國際視野也會產生非常積極的影響。

參考文獻：

[1]隋會敏，李莉，王慧玉，楊瑩，梁鑫.基于全程綜合實驗與案例教學的藥物分析實驗教學改革[J].藥學教育，2018，34（3）：24-27.

[2]姜琳琳，王洋，侯愛君.舉辦藥學實驗技能競賽的經驗和啟示[J].實驗室研究與探索，2013，32（8）：146-148.

[3]中國藥典（2015年版）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：545.

[4]The United States Pharmacopeia：Official Monographs.USP 40：2873-2874.