利伐沙班治療急性肺栓塞及對血管內皮功能的影響

何軍 潘導

急性肺栓塞是臨床上常見危重急癥，主要發病原因為栓子堵塞肺動脈導致肺組織缺血壞死，該病具有起病急、發展快、預后差等臨床特點，如果沒有及時進行針對性治療，可能導致患者死亡。華法林是既往常用口服抗凝藥物，通過抑制維生素K參與的凝血因子在肝臟內合成，但因易受藥物、飲食等因素影響，抗凝效果不甚理想。利伐沙班是近年上市的新型口服抗凝藥物，是具有高度選擇性與競爭性的Xa因子抑制劑與凝血酶原活性[1]，其主要優勢在于可以直接拮抗游離與結合的Xa因子，臨床上也常用于急性肺栓塞的抗凝治療[2]，本研究在此基礎上進一步探討利伐沙班對比華法林治療急性肺栓塞的療效、及其對血管內皮功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2018年5月我院血管外科治療的確診急性肺栓塞患者為研究對象，共52例，按隨機數表法分為試驗組和對照組，每組26例，試驗組中男性14例，女性12例，年齡45～76歲，平均（59.61±5.25）歲，肺栓塞嚴重程度為高危8例，中危10例，低危8例，對照組中男性13例，女性13例，年齡46～79歲，平均（60.52±3.23）歲，肺栓塞嚴重程度為高危6例，中危11例，低危9例，兩組患者的年齡、性別分布、嚴重程度等一般情況差異無統計學意義（P＞0.05），研究具有可比性。全部患者家屬均了解本次研究內容，簽署知情同意書后自愿入組參加研究。本研究經醫院相關倫理委員會批準，上報相關部門備案。

1.2 方法

全部患者入院后均給予常規治療：臥床、吸氧、抗感染、改善心功能及對癥治療[3]等，并且均于確診后立即給予皮下注射低分子肝素鈣（廠家：廣東天普生化醫藥股份有限公司，批號：H19990079，0.5 mL：5000AXa單位）1 mg/kg，12小時1次。給予低分子肝素鈣2天后試驗組給予口服利伐沙班（廠家：Bayer Pharma AG，批號：H20140132，10 mg）10 mg，1天1次，對照組給予口服華法林（廠家：Orion Corporation Orion Pharma，批號：H20110108，3 mg）3 mg，1天1次，聯合治療1周后試驗組及對照組均停用低分子肝素鈣，繼續口服利伐沙班或華法林3個月，期間根據INR值調整華法林用量。

1.3 療效判定

以治療后呼吸困難、胸痛等癥狀基本消失、血氣分析低氧血癥消失、肺功能、血流動力學、栓塞影像較前改善定義為顯效；以治療后呼吸困難、胸痛較前好轉、血氣分析PaO2升高＞50%定義為有效；以治療后臨床癥狀無改善甚至加重、肺功能、血流動力學繼續惡化、栓塞影像無改變甚至加重定義為無效[4]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 觀察指標

比較試驗組和對照組治療前后肺功能指標，包括1秒用力呼氣容積（FEV1）、1秒用力呼氣容積預計值（FEV1%）、用力肺活量預計值（FVC%）；血氣分析結果包括PaO2、PaCO2；反映血管內皮功能的相關指標，包括血漿D-二聚體、C反應蛋白、內皮素-1（ET-1）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。觀察兩組不良反應情況，包括皮膚出血、牙齦出血、血尿、便潛血陽性、過敏反應。

1.5 統計學方法

研究使用SPSS 18.0統計學軟件對進行分析，肺功能、血氣分析、血管內皮功能相關因子等為計量資料用（±s）表示，組間對比采用t檢驗；有效率為計數資料以（n，%）表示，兩組對比采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率的對比

試驗組治療總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組患者治療后肺功能及血氣分析對比

試驗組治療前肺功能、血氣分析等指標差異無統計學意義（P＞0.05），經治療后，兩組患者肺功能及血氣分析均較前好轉，試驗組的FEV1、FEV1%、FVC%、PaO2、PaCO2指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組患者治療后血管內皮功能相關指標的對比

治療前兩組患者血管內皮功能相關指標對比差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的血漿D二聚體、C反應蛋白、ET-1、IL-10、TNF-α較治療前均下降，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組患者治療過程中不良反應發生情況對比

在治療過程中，試驗組患者不良反應發生率合計2例（7.69%）低于對照組的8例（30.77%），差異有統計學意義（χ2=4.457 1，P=0.034 8）。

3 討論

急性肺栓塞是臨床中常見的一種危重疾病，內科保守治療主要以溶栓和抗凝治療為主，溶栓治療因受各種因素限制臨床應用的范圍有限，抗凝治療便成為肺栓塞治療的最佳手段[5]。既往臨床上常用華法林口服抗凝治療，但華法林因存在需監測INR、出血并發癥等缺點導致患者依從性差。目前利伐沙班作為新型口服抗凝藥物的一種，被指南[6]推薦應用于急性肺栓塞的抗凝治療。研究通過對比分別應用利伐沙班及華法林患者的臨床療效及多種臨床指標，來進一步研究利伐沙班的療效及對血管內皮功能的影響。

表1 兩組患者治療總有效率的對比[例（%）]

表2 兩組患者治療后肺功能及血氣分析對比 （±s）

表2 兩組患者治療后肺功能及血氣分析對比 （±s）

注：*與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0．05）

組別 例數 FEV1（L） FEV1（%） FVC（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組對照組t值P值26 26--1．23±0．33 1．25±0．31 0．225 2 0．822 7 1．89±0．42*1．56±0．41 2．866 9 0．006 1 52．45±10．25 52．50±11．14 0．016 8 0．986 6 62．23±12．05*56．78±7．07 1．989 1 0．042 6 55．23±10．23 55．90±11．81 0．035 2 1．032 0 63．12±9．83*55．40±8．81 2．597 1 0．012 3

表2 （續表）

表3 兩組患者治療后血管內皮功能相關指標的對比 （±s）

表3 兩組患者治療后血管內皮功能相關指標的對比 （±s）

注：*與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0．05）

images/BZ_60_248_1356_2342_1474.png試驗組對照組t值P值26 26--2．76±0．52 2．68±0．71 0．463 5 0．645 0 1．68±0．22*2．01±0．35 4．070 3 0．000 4 6．99±1．64 6．89±1．56 0．893 2 0．571 2 3．45±0．87*4．90±1．21 2．896 7 0．007 3 103．33±21．53 109．32±20．42 1．029 3 0．308 3 56．92±18．39*65．49±11．36 2．021 6 0．048 6

表3 （續表）

利伐沙班的抗凝效果是臨床需要關注的重點，研究顯示利伐沙班的治療有效率高于華法林，同時試驗組較對照組的呼吸困難、胸痛等臨床癥狀可得到有效緩解、肺功能、栓塞影像學改變也可以改善，與目前臨床研究結果[7]相符，華法林通過拮抗維生素K來抑制凝血因子II、VII、IX、X的合成，延長凝血過程，而利伐沙班直接抑制Xa因子，可以從內源性及外源性凝血途徑同時阻斷血栓形成，且利伐沙班經口服后可以迅速吸收，較快的達到有效血藥濃度，發揮抗凝作用[8]。除此之外，研究結果還顯示利伐沙班可以降低血漿D-二聚體、C反應蛋白、ET-1、IL-10、TNF-α水平，因血栓形成過程中有炎性反應參與其中，炎癥抑制纖溶、促進血栓形成，影響血管內皮功能，而利伐沙班可通過降低血液中的炎性因子，改善肺栓塞患者的血管內皮功能，從而更進一步防止血栓形成[9-10]。在研究中不良反應方面利伐沙班的出血風險也低于華法林，提示利伐沙班的使用安全性更高。臨床上使用華法林常見出血并發癥，嚴重者可出現腦出血，而口服利伐沙班后2～4小時即可達到有效血藥濃度，且可根據腎功能、出血風險等情況調節給藥量，在合理用藥范圍內利伐沙班不會在體內蓄積，以原型從腎臟排出，幾乎不受食物及藥物等因素干擾，無需監測凝血功能[11-13]，更易被患者接受。

綜上所述，利伐沙班治療急性肺栓塞療效確切，可以有效的改善血管內皮功能，預防血栓形成，安全性好。