右美托咪定與局麻藥聯合應用進展

王牧野，譚 晶，張 瑜，崔曉光

0 引言

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，其與α1腎上腺素受體的比例約為1 600∶1[1]。藍斑調節去甲腎上腺素通路的原始位點，同時也具有調節疼痛神經傳遞的重要作用[2]。α2受體高密度分布于合成去甲腎上腺素的主要部位-藍斑中[3]，右美托咪定通過與藍斑內的α2腎上腺素結合終止疼痛信號的傳導而達到鎮痛作用，并且能夠激動藍斑核內的突觸前膜受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，從而抑制由藍斑發出的去甲腎上腺素背束纖維，控制大腦皮質的覺醒，產生鎮靜催眠的作用[4]。其機制可能與受體激活后與G蛋白偶聯，降低細胞內環磷酸腺苷的濃度，抑制蛋白激酶A以及所調控的蛋白質磷酸化，降低細胞興奮性有關[5]。研究表明，DEX用于局部麻醉，可加強局部麻醉藥如利多卡因等的鎮痛作用[6]。此外，DEX對血流動力學也有一定的影響，當其與中樞神經系統中的α2腎上腺素受體結合后，激活突觸后膜，降低交感神經活動性的同時引起心-迷走神經的增強，導致血壓降低以及心動過緩[7]。

局部麻醉藥通過與鈉離子通道內側受體結合后，引起鈉離子通道蛋白質構象變化，促使鈉離子通道失活狀態的閘門關閉，阻滯鈉離子內流，從而產生局麻作用[8]。DEX能夠與脊髓背角膠狀質中α2受體結合，使細胞超極化，抑制疼痛信號向中樞傳導，或抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路[9]，抑制疼痛神經元的反射及P物質的釋放[10-11]。研究表明，DEX也可以直接作用于外周神經的C纖維和A纖維，產生鎮痛作用[12]，從而與局麻藥產生相加或協同作用[13-14]。右美托咪定可以與局麻藥物聯合應用，縮短其起效時間，增加作用時間，強化其作用效果。不僅如此，目前，右美托咪定作為局麻藥物的配伍藥，應用方式越來越多，范圍越來越廣，因此，本文對當前其與局麻藥聯合應用進展做回顧性總結。

1 右美托咪定對局麻藥作用時間、效果的影響

1.2 延長局麻藥物作用時間 回顧性研究中發現,DEX作用于外周神經能夠延長局麻藥作用時間[26]。右美托咪定聯合布比卡因或羅哌卡因應用于大鼠坐骨神經阻滯，其影響是外周性的，不是由中樞或全身鎮痛引起的，并且其鎮痛持續時間的增加是呈劑量相關性的[27]。Lin等[17]通過分析發現,將0.375%的羅哌卡因聯合1 μg/kg的DEX應用于頸叢神經阻滯，可延長鎮痛時間約50 min。Marhofer等[28]也發現，將0.75%的羅哌卡因+20 mg的DEX阻滯尺神經，可以延長鎮痛時長約200 min。Saritas等[29]用2%丙胺卡因+8 mg DEX進行腋窩神經阻滯，將鎮痛時長延長了約3 h，是由于DEX能夠延長神經動作電位、超極化的時間，阻斷超極化電流(Ih)，使神經難以再次產生動作電位，導致神經細胞對下一次刺激不應答，這種特征在C感覺纖維更為明顯[30]。

2 右美托咪定與局麻藥聯合應用的途徑及機制

右美托咪定應用方式較多，范圍較廣，可以通過靜脈注射，局部浸潤，關節腔內擴散，黏膜、角膜吸收等方式配合局麻藥物起效。DEX與Ⅰ型鈉通道阻滯劑聯合應用于角膜，可以延長麻醉作用時間，并且不影響角膜的愈合[31]。研究結果顯示，DEX與Ⅰ型鈉通道阻滯劑聯合產生麻醉效果的時間明顯長于單獨應用二者中任意一項，約為單獨應用鈉通道阻滯劑的2～3倍。然而，McAlvin等[31]發現，將可樂定與鈉通道阻滯劑聯合，麻醉持續時間未見延長。DEX具有鎮靜作用，并且不抑制呼吸，是術前用藥減輕焦慮的良好選擇。在小兒手術前30 min，研究者通過特定的鼻腔噴霧器向鼻腔內噴入20 μg/kg的DEX，經鼻黏膜吸收后，能夠明顯減輕小兒焦慮，保持術中血流動力學穩定，并且不影響呼吸[32]。關節鏡術中，患者在關節腔接受1 μg/kg的DEX配合腰麻，能夠最終減輕術后疼痛，減少術后鎮痛藥的需要量，同時延長術后首次追加鎮痛藥的時間，根據VAS評分發現，術后鎮痛時間可延長至6 h，長于在蛛網膜下腔應用DEX的患者，但二者鎮痛時間都較單純接受腰麻的患者延長[33]。這可能是與之前提到過的DEX結合α2突觸前受體和外周傳入感受器抑制去甲腎上腺素的釋放有關。

3 右美托咪定與局麻藥聯合作用對感覺、運動神經的影響

使用羅哌卡因阻滯外周神經時，局部聯合應用DEX后，感覺阻滯起效時間沒有明顯縮短，而運動阻滯起效時間明顯短于靜脈聯合應用同劑量DEX組。并且局部或靜脈聯合應用DEX產生的感覺、運動阻滯起效時間均較單獨應用羅哌卡因縮短[28]。曾有研究比較DEX和芬太尼分別單獨作為脊髓麻醉輔助用藥的作用效果，結果表明，二者感覺、運動神經阻滯開始及達到峰值的時間并無明顯差別，DEX還會導致運動神經恢復的延遲[34]。但由于DEX對于局麻藥的影響是超極化、降低動作電位和鈉泵電壓門的抑制等神經傳導阻滯共同作用的結果[35]，必然會縮短感覺及運動神經阻滯起效的時間。DEX應用于蛛網膜下腔麻醉的研究恰好印證了這一結論。研究者將84例患者隨機分為2組，分別以0.25 μg/(kg·h)的速度靜脈持續泵注DEX和生理鹽水，15 min后，在L3-L4椎體間隙水平穿刺進入蛛網膜下腔，兩組均給予0.5%布比卡因15 mg。在兩側腋中線T4水平用無菌針刺方法判斷感覺阻滯起效時間，并使用改良Bromage評分系統評定運動阻滯起效時間。結果表明，DEX組的感覺、運動起效時間均比生理鹽水組縮短[36]。

4 右美托咪定與局麻藥聯合應用的不良反應

4.1 全身性 DEX能夠抑制交感神經興奮性，調節外周壓力感受器，對竇房結、房室結、節間束產生抑制作用，從而維持血流動力學穩定，但是其對心率和血壓的影響呈劑量相關性，劑量過大時會引起心動過緩等不良反應[25]。特別是在小兒患者中，Hamme等[37]在一項12歲以下小兒心臟電生理研究中發現,右美托咪定能明顯抑制竇房節功能,表明對于心動過緩和心功能不全的小兒來說,需要慎用右美托咪定。

4.2 局部性 有報道，聯合0.375%布比卡因與DEX 100 μg進行鎖骨上神經阻滯時，試驗組25例中有1例患者發生心動過緩[38]。此外，有研究顯示，將0.375%羅哌卡因和1 μg/kg DEX聯合應用于頸叢神經阻滯時，試驗組20例患者中有2例心率最低，分別為49次/min和51次/min，需要應用阿托品。Konakci等[39]將2%利多卡因+5 μg DEX注射于兔子的硬膜外腔、脊髓白質中的少突膠質細胞，結果表明，DEX在一定劑量下有脫髓鞘作用，產生神經毒性，可能會限制DEX在局部的應用。

5 結語

右美托咪定具有多種藥理作用，配合局麻藥物發揮其鎮靜鎮痛、抗焦慮、維持血流動力學穩定等作用，能夠減少局麻藥物的用量，加強麻醉效果，延長麻醉時間，彌補局麻藥物引起患者焦慮、作用時間短等缺憾的同時，避免由于追求麻醉效果增加藥量而引起的不良反應，現階段已成為局麻復合用藥的首選之一。然而，應用DEX超過一定劑量會引起心動過緩、低血壓、神經毒性等不良反應，仍需更多的實驗提供更為準確的應用指導。并且DEX給藥方式多樣化，以靜脈應用居多，其他應用方式較少，尚缺乏理論基礎的指導，有待于深入研究。