替格瑞洛聯合阿司匹林治療冠心病不穩定型心絞痛的療效及其對黏附分子、腦鈉肽水平的影響

肖延民，蔡柳燕，孫 冰

0 引言

冠心病(CHD)是臨床常見心血管疾病，主要是由于冠狀動脈粥樣硬化導致管腔狹窄或阻塞，進而引起心肌缺氧、缺血甚至壞死所致[1]。不穩定型心絞痛(UA)是CHD常見類型之一，以胸部疼痛、不適為主要表現，且疼痛較穩定型心絞痛(SA)更劇烈，發作持續時間往往≥30 min，偶可在睡眠時發作，且因病變斑塊具有不穩定性，其危險性更高，如不及時干預可進一步惡化而導致嚴重缺血事件甚至猝死[2]。

目前，臨床治療UA的方法較多，受諸多因素影響，大部分患者并未接受血運重建治療，多以藥物治療為主。常用的藥物治療方法包括他汀類藥物調脂治療、抗缺血治療、抗血小板及抗凝藥治療。在抗血小板/抗凝治療中，臨床主要采取阿托伐他汀聯合P2Y12受體抑制劑氯吡格雷或替格瑞洛治療。但對非血運重建治療者，具體選擇何種治療方案目前仍未統一標準[3]。本研究比較了氯吡格雷與新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛不同用藥劑量分別聯合阿司匹林治療UA的療效及其對黏附分子、腦鈉肽等指標的影響，旨在為臨床精準治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續入選2016年1月至2017年6月我院收治的360例UA患者作為研究對象，其中，男192例，女168例，年齡52～78歲，平均(64.32±7.89)歲。所有患者均知情且同意參與本次臨床試驗，均簽署了知情同意書，研究相關設計獲得醫院倫理委員會審批。

1.1.1 納入標準 ①符合《不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[4]對UA的診斷標準；②紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；③年齡>45歲；④意識狀態、認知功能及溝通交流能力正常，能夠配合臨床研究及隨訪。

1.1.2 排除標準 ①合并嚴重肝、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙及凝血功能障礙者；②合并慢性心力衰竭、嚴重心律失常等其他心血管疾病者；③具有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、周圍血管栓塞性疾病、急性腦血管意外病史者；④重度吸煙(吸煙指數>40支/d)、重度肥胖[體質指數(BMI)>30 kg/m2]者；⑤胰島素依賴型糖尿病、難控制型高血壓(血壓>180/110 mmHg)；⑥具有消化道出血、顱內出血等活動性出血或出血征象者；⑦近期手術史、嚴重外傷史者；⑧近期使用炎癥抑制藥物者；⑨對本研究用藥或其成分過敏、過敏性體質者。

1.2 研究方法 本研究采用單盲隨機對照研究設計，入組患者按隨機數字表法分為A、B、C 3組，每組120例。A組予以替格瑞洛負荷劑量180 mg后，予以半量維持，即45 mg/次，2次/d；B組予以替格瑞洛負荷劑量180 mg后，予以全量維持，即90 mg/次，2次/d；C組予以氯吡格雷負荷劑量300 mg后，予以維持劑量75 mg/次，1次/d。三組均聯合應用阿司匹林維持治療，100 mg/次，1次/d，持續用藥3個月。其他基礎用藥按指南應用，如臥床休息、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。

1.3 觀察指標 ①三組均隨訪觀察12個月，用藥期間每月隨訪1次，統計心腦血管不良事件(MACCE)及出血事件發生情況。MACCE包括再發UA、再發心肌梗死(MI)、心力衰竭、缺血性腦卒中及心源性猝死等。出血事件包括主要出血事件(顱內出血、心包內出血伴心臟壓塞、低血容量性休克等)、次要出血(伴血紅蛋白水平降低30～50 g/L、需藥物干預或治療臨床可見性出血)、輕微出血(伴血紅蛋白水平降低<30 g/L、無需干預治療的出血，如牙齦出血、皮膚瘀斑、注射局部滲血等)。②首次用藥(負荷劑量)及用藥第7天，于用藥0(用藥前)、1、3、12 h，采集外周靜脈血3 ml，采用血栓彈力圖凝血分析儀測定二磷酸腺苷(ADP)所誘導的血凝塊強度(MAADP)、凝血酶誘導凝血塊強度(MAthrombin)與纖維蛋白原激活后凝血塊強度(MAfibrin)，由計算機軟件計算血小板聚集抑制率(IPA，%)=(MAADP-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)×100%。③治療前及治療3個月末，晨取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清可溶性細胞間黏附分子(sICAM-1)、可溶性血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)，采用免疫熒光法測定血清腦鈉肽(BNP)水平。

1.4 療效標準

1.4.1 心絞痛療效 根據《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》[3]評價。顯效：在同等活動度情況下，心絞痛發作次數較治療前降低率>80%或消失，或硝酸甘油用藥量降低率>80%，日?；顒硬皇芟蓿挥行В涸谕然顒佣惹闆r下，心絞痛發作次數或硝酸甘油用量較治療前降低率50%～80%，日常活動輕度受限，靜息狀態下無心絞痛發作；無效：心絞痛發作次數或硝酸甘油用量較治療前降低率<50%，日常活動受限，靜息狀態下可發作心絞痛。

1.4.2 心電圖療效 根據《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》[3]評價。顯效：心電圖基本或完全恢復至正常狀態；有效：心電圖壓低ST段回升>0.05 mV，但尚未達到正常狀態，主要導聯中導致T波變淺>25%或平坦T波直立；無效：心電圖無改善甚至加重，或出現各類心律失常改變。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 三組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、合并癥、左室射血分數(LVEF)、冠脈病變情況、入院后用藥等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 兩組患者基線資料比較(例)

表2 兩組冠脈病變及用藥情況比較(例)

注：鈣通道拮抗劑(CCBs)

2.2 三組臨床療效比較 B組的臨床治療總有效率高于A組、C組，但三組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 三組心電圖療效比較 B組的心電圖表現總有效率高于A組、C組，但三組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組患者心電圖療效比較(例，%)

2.4 三組治療前后IPA比較 首次用藥前，三組的IPA比較差異無統計學意義(P>0.05)；首次服藥后1、3、12 h，三組均升高，且A組、B組高于C組(P<0.05)，B組高于A組(P<0.05)；第7天服藥前略有下降，但仍顯著高于首次用藥前，且服藥1、3、12 h后仍升高，A組、B組高于C組(P<0.05)，B組高于A組(P<0.05)。見表5。

2.5 三組治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較 治療前，三組的血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組上述指標均顯著降低(P<0.05)，且A組、B組低于C組，B組低于A組(P<0.05)。見表6。

2.6 三組MACCE發生情況比較 三組均無心源性死亡病例。B組的MACCE發生率較A組降低，但差異無統計學意義(P>0.05)，B組的MACCE發生率低于C組(P<0.05)。見表7。

2.7 三組出血事件發生情況比較 A組2例輕度皮膚瘀點，出血事件發生率為1.67%；B組1例鼻腔出血，1例牙齦出血，3例皮膚斑點，出血事件發生率為4.17%(5/120)；C組僅1例注射部位滲血，出血事件發生率為0.83%。三組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，出血事件均較輕微，出血均未經特殊處理自行緩解。另B組2例(1.67%)輕度呼吸困難，未影響繼續用藥。

3 討論

UA具有起病急驟、病情變化迅速等特點，急性期如未及時采取有效干預治療，極易發生心肌梗死甚至猝死。大量研究證實，冠狀動脈粥樣硬化斑塊突然破裂是誘發UA的主要原因，而黏附分子過度表達促進炎性細胞趨化，進而活化血管內皮細胞、促進血小板聚集是動脈硬化斑塊形成、破裂的重要機制[5]。因此，對未能或不愿接受血運重建治療的UA患者而言，抑制黏附分子表達、減輕炎癥反應、抑制血小板聚集和提高斑塊穩定性是治療UA的基礎。以P2Y12受體拮抗劑聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療是當前臨床治療UA非血運重建患者的常用方案，一方面可抑制血小板聚集，另一方面可發揮保護血管內皮細胞及抗炎等作用[6]。出血是雙聯抗血小板療法最嚴重的并發癥之一，同時也是影響臨床預后及增加病死率的高危因素，在有效治療UA的同時減少出血風險是理想的治療方案[7]。因此，預防出血事件的發生與減少缺血事件同等重要。

表5 三組患者治療前后IPA比較(%)

注：與用藥0 h比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

表6 三組患者治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、BNP水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

表7 三組MACCE發生情況比較(例，%)

注：與B組比較，△P<0.05

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，具有與核苷酸相似的結構，藥物自身及其代謝產物均有活性，比氯吡格雷起效更快，能夠快速、強效抑制血小板聚集，且無需經肝臟代謝，對各類急性冠狀動脈綜合征(ACS)及具有心肌梗死病史患者的MACCE事件預防效果較好[8-9]。此外，替格瑞洛能夠可逆性結合P2Y12受體，故停藥后能夠快速失效，血小板功能可迅速恢復，安全性較高[10]。Patel等[11]研究表明，替格瑞洛的血小板抑制作用較氯吡格雷更強、更快，替格瑞洛治療的患者的病死率較應用氯吡格雷治療者更低。Hiasa等[12]研究顯示，低劑量替格瑞洛治療4周后，IPA仍顯著高于氯吡格雷治療組，但缺乏大樣本、長期隨訪研究。也有學者認為，應用全量替格瑞洛過度抑制血小板可能增加出血事件發生風險，且臨床在應用替格瑞洛過程中仍存在肝腎損傷、呼吸困難等，且其風險大于氯吡格雷，故建議適度調整用藥劑量，但目前尚缺乏充分研究證據[13]。本研究中，首次用藥及第7天用藥后1、3、12 h，A組、B組的IPA均顯著高于C組，表明無論是半量還是全量替格瑞洛聯合阿司匹林對UA的抗血小板聚集起效速度、強度均優于氯吡格雷聯合阿司匹林。氯吡格雷用藥后IPA平均為50%左右，無論是負荷劑量還是維持劑量后均存在血小板抑制不充分等問題。同時，A組用藥后各時間點的IPA均顯著低于B組，認為全量替格瑞洛的抗血小板聚集效果可能優于半量替格瑞洛。但在UA療效及心電圖療效方面，三組之間差異并不明顯，可能與其他用藥控制UA有關。

相關研究認為，抗血小板治療可能存在一定的治療窗，血小板反應性過低可能增加出血事件發生風險，而其過高時可能增加缺血事件發生風險[14]。本研究結果顯示，B組的MACCE發生率雖顯著低于C組，但出血事件發生風險亦較C組有所升高。而A組的MACCE雖高于B組，但仍低于C組，且差異并無統計學意義。同時，A組出血事件發生率僅為1.67%，亦低于B組的4.17%，與C組的0.83%較為接近，與李康博等[15]報道相符。推測A組半量替格瑞洛可能處于血小板反應性閾值范圍(抗血小板治療窗)內，從而平衡出血與缺血發生風險。此外，B組有2例發生輕度呼吸困難，而A組、C組并未見呼吸困難等不良反應，認為半量替格瑞洛可能較標準劑量安全性更高。Bonaca等[16]長程隨訪研究顯示，低劑量(60 mg/次)替格瑞洛較標準量替格瑞洛的出血事件、呼吸困難發生率更低，雖然血小板抑制效果不及標準劑量，但仍明顯優于氯吡格雷，這與本研究基本相符。但相比于標準劑量替格瑞洛而言，半量替格瑞洛的MACCE發生率仍有增加，故最佳用藥劑量還有待進一步藥效學、藥代動力學及臨床實踐研究探索和求證。

黏附分子表達異常參與了動脈粥樣硬化斑塊形成及CHD的發生及發展過程，黏附分子過度表達將加重UA發作，sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1是目前公認的與CHD具有直接關聯的黏附分子，對病情評估及預后判斷具有重要參考價值[17]。sICAM-1能夠促進單核巨噬細胞的趨化及脂質吞噬作用，促進泡沫細胞的生成；ICAM-1與VCAM-1則可介導血管內皮細胞與炎性細胞之間的黏附，誘導血管平滑肌細胞的增殖、肥厚，并可加速泡沫細胞的生成[18]。胡微等[19]研究顯示，CHD患者的血清sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平明顯高于健康人群，且隨著病情加重呈顯著升高趨勢，證實黏附分子在CHD中的作用。本研究中，三組治療后sICAM-1、ICAM-1及VCAM-1水平均顯著降低，且A組、B組顯著低于C組，而B組顯著低于A組。推測替格瑞洛用于治療UA較氯吡格雷可更好地抑制黏附分子表達，這可能是替格瑞洛治療后MACCE發生率更低的原因之一。同時，研究顯示，A組、B組治療后血清BNP水平顯著低于C組，且B組低于A組。BNP是具有生物活性的天然激素，主要由心肌細胞合成，多在心室表達，在左心室功能不全的情況下可大量合成并釋放入血，故其水平變化能夠反映心室功能水平。由此可見，替格瑞洛治療UA時可能更有利于保護患者的心肌功能，這也是其MACCE發生風險更低的原因之一。

綜上所述，替格瑞洛聯合阿司匹林治療CHD-UA較氯吡格雷聯合阿司匹林具有更快速和更強效的抗血小板聚集作用，且能夠更好地抑制黏附分子過度表達及保護心肌，但標準劑量替格瑞洛可能增加出血事件及呼吸困難發生風險，而半量替格瑞洛可能平衡缺血與出血事件的發生風險，對長期維持治療者可能更安全可靠。但本研究樣本量較小且隨訪時間尚短，具體用藥方案還有待進一步大樣本、隨機多中心臨床試驗探索和驗證。