rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松治療原發(fā)性血小板減少癥的短中期療效觀察

劉傳才，陳文習(xí)

0 引言

原發(fā)性血小板減少癥(ITP)屬于自身免疫性出血性疾病，兒童與成人均可發(fā)病，且育齡女性患病率較男性更高，此外，老年群體也屬于高發(fā)人群[1]。ITP主要癥狀為皮膚黏膜出血，嚴(yán)重情況下甚至誘發(fā)顱內(nèi)出血，隨著年齡增長(zhǎng)，患者出血危險(xiǎn)性增高，部分病例無(wú)出血表現(xiàn)，僅存在血小板減少[2]。這類患者相關(guān)抗體能對(duì)血小板表面糖蛋白進(jìn)行識(shí)別，促進(jìn)血小板破壞，減少血小板計(jì)數(shù)[3]。因此，提高血小板計(jì)數(shù)對(duì)改善ITP病情至關(guān)重要。在既往研究中，臨床將潑尼松視作該病治療的首選藥物，但一旦停止用藥后復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)多，總體效果不理想[4]。隨著醫(yī)學(xué)研究越來(lái)越深入，有學(xué)者指出，大劑量使用地塞米松在ITP治療中安全性較高，不良反應(yīng)少[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，重組人血小板生成素(rhTPO)對(duì)血小板生成有促進(jìn)作用，且作用時(shí)間長(zhǎng)[6]。為了分析rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松在ITP中的應(yīng)用價(jià)值，本研究選取90例ITP患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入我院2014年3月至2017年3月收治的90例ITP患者進(jìn)行研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對(duì)照組，各45例。對(duì)照組男28例，女17例，年齡18～79歲，平均(38.73±10.48)歲；病程1～18個(gè)月，平均(8.53±6.43)個(gè)月；首發(fā)癥狀：廣泛性皮膚出血30例、黏膜出血8例、月經(jīng)量增加7例；IPT分期：新診斷8例、持續(xù)性32例、慢性5例。觀察組男29例，女16例，年齡18～77歲，平均(37.14±11.26)歲；病程1～19個(gè)月，平均(8.49±6.52)月；首發(fā)癥狀：廣泛性皮膚出血28例、黏膜出血10例、月經(jīng)量增加7例；IPT分期：新診斷10例、持續(xù)性31例、慢性4例。研究方案經(jīng)倫理委員會(huì)通過(guò)，兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組[7]制定的《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床診斷證實(shí)；③血小板計(jì)數(shù)2次測(cè)定均<30×109/L；④血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常；⑤首次發(fā)病；⑥入院前3個(gè)月內(nèi)無(wú)相關(guān)藥物治療史；⑦意識(shí)清醒，且無(wú)認(rèn)知障礙；⑧知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①因急性白血病、再生障礙性貧血等其他因素導(dǎo)致血小板減少；②妊娠、哺乳期婦女；③合并嚴(yán)重感染；④消化道出血；⑤糖尿病；⑥頑固性高血壓；⑦既往有血栓病史；⑧肺、心、腦、肝、腎等重要臟器損害。

1.3 治療方法 對(duì)照組單純采用大劑量地塞米松治療，地塞米松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033553)每日40 mg，靜滴4 d，經(jīng)治療后有效則停止給藥并進(jìn)行隨訪觀察，分析療效。如果無(wú)效，則在第11～14天重復(fù)給藥1次，劑量與上述相同。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rhTPO，取300 U/(kg·d) rhTPO(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048)皮下注射，給藥1～14 d，療程內(nèi)血小板計(jì)數(shù)超過(guò)100×109/L，或其絕對(duì)值上升超過(guò)50×109/L時(shí)即可停止給藥。兩組均觀察3個(gè)月，分別在治療后1、3個(gè)月評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)》[7]，分別在治療后1、3個(gè)月各評(píng)估1次，將療效分為完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、無(wú)效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。完全反應(yīng)：血小板計(jì)數(shù)超過(guò)100×109/L，且不存在出血癥狀；部分反應(yīng)：血小板計(jì)數(shù)達(dá)治療前的2倍，或高于30×109/L，且不存在出血癥狀；無(wú)效：血小板計(jì)數(shù)未達(dá)到治療前的2倍，或低于30×109/L，出血無(wú)改善。總有效率=(完全反應(yīng)+部分反應(yīng))/總例數(shù)×100%。②觀察兩組血小板峰值以及平均起效時(shí)間。分別在治療前及治療后1、3個(gè)月采血檢測(cè)兩組血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平。采集4 ml空腹靜脈血，經(jīng)抗凝處理，放置在室溫環(huán)境下，于2 h內(nèi)完成檢測(cè)，儀器為全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)源頭廠家，HF-3800)。③不良反應(yīng)：觀察兩組治療后3個(gè)月的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血糖升高、血壓升高、胃部不適、關(guān)節(jié)疼痛。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后的臨床療效比較 觀察組治療后1、3個(gè)月的總有效率分別為82.22%、73.33%，均高于對(duì)照組的62.22%、51.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血小板峰值、平均起效時(shí)間比較 觀察組血小板峰值高于對(duì)照組，平均起效時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較 治療前，兩組血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1、3個(gè)月，兩組血小板計(jì)數(shù)均升高，且治療后1個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)高于治療后3個(gè)月，同時(shí)，觀察組治療后1、3個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療后1個(gè)月的臨床療效比較(例，%)

表2 兩組血小板峰值、平均起效時(shí)間比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.78%，對(duì)照組為13.33%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.338，P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療1個(gè)月比較，#P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

ITP發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，現(xiàn)已證實(shí)其可能與感染、免疫、雌激素等因素相關(guān)[8]。大部分ITP患者急性發(fā)病前有呼吸道感染史，提示感染與ITP發(fā)生密切相關(guān)[9]。這類患者均存在血小板破壞，導(dǎo)致血小板生成量明顯下降。TPO對(duì)血小板生成具有調(diào)節(jié)作用，其主要源于肝臟，能對(duì)造血干細(xì)胞造成刺激，可以與巨核細(xì)胞、血小板表面c-Mpl受體結(jié)合。一旦血小板減少，則會(huì)導(dǎo)致TPO降解、吸附能力減弱。目前，臨床已研發(fā)出多種針對(duì)IPT的治療藥物，常用藥物包括免疫抑制劑、雄激素、免疫球蛋白制劑等，但復(fù)發(fā)率高，總體效果欠佳[10]。

本研究結(jié)果表明，觀察組治療后1、3個(gè)月的總有效率高于對(duì)照組，表明觀察組方案的效果更顯著。地塞米松是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，半衰期約48 h，對(duì)水鹽代謝無(wú)明顯影響，且不良反應(yīng)少[11]。臨床主張采用10～40 mg地塞米松間斷治療，避免用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可減輕藥物對(duì)脂代謝、糖代謝等影響，同時(shí)也能降低發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性[12]。但有研究指出，單純采用大劑量地塞米松治療，效果并不理想。rhTPO能與人體TPO受體結(jié)合，并通過(guò)作用于巨核細(xì)胞，為血小板生成提供良好條件[13]。rhTPO與c-Mpl結(jié)合后，導(dǎo)致生物學(xué)作用充分發(fā)揮，參與巨核細(xì)胞增殖、分化過(guò)程，而在血小板生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子中，巨核細(xì)胞作用最顯著[14-16]。因此，與對(duì)照組相比，觀察組加用rhTPO能提高臨床療效。

通過(guò)觀察兩組血小板峰值與平均起效時(shí)間，證實(shí)與對(duì)照組相比，觀察組血小板峰值更高，平均起效時(shí)間縮短，表明在大劑量地塞米松基礎(chǔ)上加用rhTPO能進(jìn)一步提高血小板計(jì)數(shù)水平，且縮短藥物起效時(shí)間。究其原因可能在于rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松治療，能使兩種藥物藥效增強(qiáng)，在短時(shí)間內(nèi)使血小板計(jì)數(shù)升高，糾正低血小板狀態(tài)。此外，筆者發(fā)現(xiàn)，兩組治療后1、3個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)均高于治療前，表明兩種方案均能改善血小板計(jì)數(shù)，其中觀察組高于對(duì)照組，提示觀察組方案能進(jìn)一步提高血小板計(jì)數(shù)。研究表明，地塞米松對(duì)免疫反應(yīng)有抑制作用，能促使血小板破壞減少，而rhTPO則對(duì)血小板生成有促進(jìn)作用，作用時(shí)間長(zhǎng)，藥效維持持久，兩藥聯(lián)用時(shí)作用時(shí)間、機(jī)制互補(bǔ)[17]。因此，觀察組加用rhTPO取得的療效更好。

本研究提示，兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明rhTPO的應(yīng)用對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白無(wú)不良影響。兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rhTPO的應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，治療安全可靠。在本研究中，兩組治療后3個(gè)月的療效較治療前1個(gè)月有所下降，這可能是因藥物作用減退所致。

綜上，本研究證實(shí)，與單純大劑量地塞米松相比，在此基礎(chǔ)上加用rhTPO能提高ITP患者的短中期療效，進(jìn)一步提高血小板峰值，改善血小板計(jì)數(shù)，并縮短平均起效時(shí)間，不良反應(yīng)少。除此之外，本研究也存在局限性，如納入樣本量少，僅選取90例患者進(jìn)行研究，未來(lái)將擴(kuò)大樣本量對(duì)此進(jìn)行深入研究。