基于群體藥動學和藥效學模型優化成人重癥患者的比阿培南給藥方案

徐金軍，葛 雄，鄒 敏

0 引言

由于重癥感染患者特殊的病理、生理學改變，抗菌藥物的藥代動力學參數往往呈現較大的變化，因此,基于抗菌藥物群體藥代動力參數優化重癥感染患者抗感染治療方案的研究具有重要意義[1]。比阿培南是一種新型的碳青霉烯類抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強，不良反應低，已廣泛用于呼吸、泌尿系統重癥感染，如重癥監護室呼吸機相關性肺炎等[2]，對腸桿菌科如肺炎克雷伯菌屬、大腸埃希菌屬等均具有良好的活性。然而，近年來，細菌耐藥性問題日益突出，據最新的中國細菌耐藥監測研究結果顯示，耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌檢出率仍呈增長的趨勢[3]。傳統的抗菌藥物臨床給藥方案大多依賴于醫生的經驗及藥敏試驗結果，往往難以達到預期的臨床治療效果。因此，根據抗菌藥物藥動學/藥效學(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD)理論結合細菌耐藥性監測流行病學數據優化抗菌藥物治療方案，提高療效，減少細菌耐藥的產生就顯得尤為重要。本文通過蒙特卡洛模擬，對ICU腸桿菌科感染重癥患者的比阿培南治療方案進行優化，以期為臨床合理使用比阿培南提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥動學參數 重癥患者比阿培南藥代動力學參數采用以中國成年患者為研究對象的公開發表的文獻研究數據[4]，結果如下：t1/2為(2.06±1.93)h；Vd為(46.43±3.5)L；CL為(20.9±17.4)L/h。

1.2 藥效學模型 比阿培南屬于時間依賴性抗菌藥，根據PK/PD理論，抗菌藥物抗菌效果與給藥時間間隔內游離藥物濃度高出最低抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)的時間有關[5-6]，選擇比阿培南藥物濃度高出細菌MIC時間占給藥時間間隔百分數f%T>MIC為藥效學評價指標。按照單室模型計算公式[7]如下：

(1)

其中，TINF為藥物靜脈滴注時間(h)；ln為自然對數；R0為輸注速度(給藥劑量×游離系數/TINF，mg/h)；Vd為表觀分布容積(L)；CL為血漿清除率(L/h)；MIC為最低抑菌濃度(mg/L)；e為自然常數；DI為給藥時間間隔(h)。

1.3 MIC測定及細菌耐藥監測 比阿培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌藥敏試驗及耐藥監測數據來自中國2015-2016年細菌耐藥性監測報告[8]。MIC測定方法采用平皿二倍稀釋法，菌液最終濃度為1×104CFU/ml，菌株來自于全國18家醫院臨床分離的非重復標本，包括痰液、血液、分泌物、尿液等，比阿培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的MIC值分布及抗菌作用見表1。

表1 比阿培南對臨床分離菌株MIC分布及抗菌作用(mg/L)

1.4 蒙特卡洛模擬 根據“1.2”項藥效學模型及公式1計算PK/PD指數f%T>MIC，以f%T>MIC大于40%為目標靶值[9-10]，采用美國Oracle公司Crystal ball軟件(V11.1.2.2.0)進行蒙特卡洛模擬，置信區間為95%，模擬次數為5 000次，計算比阿培南治療方案的藥效學目標獲得概率(Probability of target attainment，PTA)，并按公式2計算累積反應分數(Cumulative fraction of response，CFR)，以PTA或CFR≥90%為最佳治療方案[11]。

(2)

其中，PTAi為菌株MIC值對應的PTA，Fi為菌株各MIC值的分布相對概率。

比阿培南治療方案設計為0.3 g q12h，0.3 g q8h，0.3 g q6h，0.6 g q12h，0.6 g q8h，0.6 g q6h，分別采用傳統0.5 h短時輸注給藥(Short infusion，SI)，3 h延時輸注給藥(Extended infusion，EI)，持續輸注給藥(Continuous infusion，CI)。其中，設定藥動學參數Vd、CL符合對數高斯分布，MIC符合自定義分布，比阿培南藥物蛋白結合率很低，予以忽略[12]。

2 結果

2.1 比阿培南不同給藥方案的PTA值 ICU重癥患者采用比阿培南不同給藥方案PK/PD指數f%T>MIC大于40%達標概率模擬計算結果見圖1。比阿培南所有給藥方案隨MIC值增大，均迅速下降。當MIC≤0.125 mg/L時，所設計給藥方案PTA均≥90%；MIC為0.25 mg/L時，除300 mg q12h和600 mg q12h 0.5 h SI方案PTA分別為83.03%和89%外，其余給藥方案PTA均達到90%以上；MIC為0.5 mg/L時，除300 mg q12h SI、EI方案以及300 mg q8h、600 mg q12h SI方案外，其余給藥方案PTA均大于90%；MIC為1 mg/L時，所有SI給藥方案僅600 mg q6h劑量組PTA≥90%，而延長輸注時間可顯著提高PTA，如300 mg q8h EI、CI方案給藥，PTA分別為92.3%、99.27%；MIC為2 mg/L時，僅600 mg q12h CI及600 mg q8h(或q6h)EI、CI給藥方案PTA可達到90%以上；MIC≥4 mg/L時，所有給藥方案PTA均小于90%。

圖1 比阿培南不同給藥方案用于重癥患者的達標概率

2.2 比阿培南不同給藥方案對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值 比阿培南各種給藥方案對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的CFR值見表2。針對大腸埃希菌，比阿培南不同給藥方案CFR均>90%；針對肺炎克雷伯菌，比阿培南600 mg q12h CI及，600 mg q8h (或q6h)EI、CI給藥方案可獲得較高CFR值(約為89.4%～89.8%)。

3 討論

腸桿菌科細菌是重要的條件致病菌，分布廣，可引起全身或多處組織器官感染。中國細菌耐藥監測結果顯示，在臨床分離的革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌占主導地位，其中又以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌位于前列，而耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌檢出率(約為15%～20%)仍呈快速增長的趨勢[3,8]。耐藥性的增加給臨床抗感染治療帶來很大的挑戰，而重癥患者抗菌藥物PK/PD的改變也進一步增加了治療的困難程度。蒙特卡洛模擬可結合細菌耐藥監測數據，優化比阿培南治療方案，為特定群體的個體化抗感染治療提供參考。

根據中國2015-2016年細菌耐藥監測數據，大腸埃希菌對碳青霉烯類仍保持高度敏感，耐藥率為2.4%左右，比阿培南MIC50、MIC90分別為0.031、0.062 mg/L[8]。研究結果顯示，包括臨床目前最常用的經驗性治療方案300 mg q12h SI在內，比阿培南6種治療方案SI、EI、CI給藥模式在MIC≤0.125 mg/L時PTA及CFR值均能達到90%以上。該結果提示，對于大腸埃希菌感染的ICU患者，比阿培南600 mg/d q12h 0.5～1 h/次靜脈滴注傳統給藥方案仍可選用。

表2 比阿培南不同給藥方案對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的累積反應分數

針對肺炎克雷伯菌，形勢不容樂觀，比阿培南MIC50、MIC90分別為0.062、8 mg/L，MIC分布范圍為0.016～256 mg/L[8]，總體偏高，傳統的經驗性治療方案面臨較大的失敗風險。按照說明書，比阿培南一般給藥方案為300 mg q12h，日劑量最高不超過1.2 g，然而，研究結果顯示，日劑量最高1.2 g的SI、EI給藥方案CFR均未達到90%。傳統的給藥方案，常規劑量對于肺炎克雷伯菌感染的重癥患者難以達到滿意的治療效果。目前，美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)并未頒布比阿培南敏感折點，文獻大多推薦以MIC≤4 mg/L為敏感，≥16 mg/L為耐藥[13]。本研究結果顯示，當MIC≥4 mg/L時，比阿培南所有給藥方案PTA均小于90%，并不適用于MIC≥4 mg/L重癥患者的單獨治療。這可能與重癥患者PK參數的改變有關，與健康人群相比，重癥患者比阿培南Vd、CL增加至2倍[14]。當MIC≤2 mg/L時，僅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI給藥方案PTA可達到90%以上。顯然，單純依賴比阿培南敏感性折點經驗性用藥并不適用于肺炎克雷伯菌感染的重癥患者，而應結合MIC值設計、調整治療方案。從本研究設計的各種治療方案來看，針對肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，僅600 mg q12h CI，600 mg q8h EI、CI，600 mg q6h EI、CI給藥方案可獲得較高的CFR值，約為89.4%～89.8%。考慮到比阿培南持續長時間靜脈滴注的穩定性還有待進一步的驗證以及起效時間的問題，因此，采用有關指南推薦的比阿培南3 h靜脈滴注模式給藥[15]，選用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作為肺炎克雷伯菌感染ICU患者初始經驗性治療方案。

綜上，對于大腸埃希菌感染的ICU患者，采用比阿培南治療時，仍可考慮使用600 mg/d，1次/12 h，每次0.5～1 h靜脈滴注，日劑量不超過1.2 g的傳統經驗性給藥方案；對于肺炎克雷伯菌感染的ICU患者，推薦選用600 mg q8h EI、600 mg q6h EI作為初始經驗性治療方案或者結合MIC值調整、優化治療，對于MIC≥4 mg/L的患者不建議單獨使用。本研究對于優化比阿培南的治療方案有一定的參考價值，但由于細菌耐藥性的區域差異，在臨床實踐中，還應充分結合本地區流行病學數據調整治療。