復發性上皮性卵巢癌的藥物治療及進展

張志方，席曉薇，祖劍飛，王靜文，吳曉梅

吳曉梅，副教授，上海交通大學附屬第一人民醫院婦產科副主任醫師，2012年博士畢業于上海交通大學。在國際期刊發表論文3篇，均被SCI收錄，國內期刊發表論文6篇。主持國家自然科學基金1項；參與國家自然科學基金2項；參編專著1部。2013年獲上海市第一人民醫院優秀醫學青年人才計劃資助。從事婦產科臨床工作十余年，熟練掌握婦科三大惡性腫瘤及子宮肌瘤、卵巢囊腫等良性腫瘤的診治。

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中預后最差的腫瘤，超過70%的患者就診時已是臨床晚期[1]，經初次細胞減滅術及術后化療的標準化治療后，仍有超過2/3的卵巢癌復發[2]，這是造成卵巢癌患者預后差的根本原因。90%的卵巢癌為上皮性腫瘤，復發性卵巢癌(Recurrent ovarian cancer，ROC)絕大多數不能治愈，其治療的主要目的是在緩解癥狀、改善生活質量、減少并發癥的前提下，盡量延長患者無進展生存期(Progression free survival，PFS)。目前，復發性卵巢癌的治療方式主要包括二次腫瘤細胞減滅(Secondary cytoreductive surgery,SCS)、化療、分子靶向藥物治療等，目前尚無統一的治療復發性卵巢癌的方式。隨著基因檢測技術的發展及普及，越來越多的學者認為卵巢癌患者應常規行基因檢測并參與臨床試驗，2015年11月在日本東京舉行的婦科癌癥研究小組(GCIG)第5次卵巢癌共識會議上推薦所有卵巢癌患者行生殖系突變(包括BRCA1/2)的檢測，但復發性卵巢癌的治療仍充滿挑戰和爭議。

1 復發性卵巢癌的分型

目前，鉑類再治的間隔(Platinum-free interval，PFI)一直被認為是指導復發治療選擇的主要預后因素。2010年6月，婦科癌癥國際小組(GCIG)在溫哥華舉行的第4次國際卵巢癌共識會議確定了PFI的定義，即從最后一次鉑劑量開始到進展期疾病的時間間隔[3]。根據這個定義，ROC可分為4個不同的類別，即鉑難治性、耐藥性、部分敏感性和完全敏感性，這取決于最后一次鉑治療后復發的時間。

2 復發治療的指征及時機

經規范治療達到臨床緩解的卵巢癌患者出現以下情況：腫瘤標志物升高、胸腹水、查體或影像學資料發現包塊、不明原因的腸梗阻，其中一項陽性或幾項陽性提示卵巢癌復發[4]。目前已發現的卵巢癌腫瘤標志物有CA125、人附睪蛋白4(HE4)、CA199等，文獻報道有50余種，其中CA125是敏感度、準確度最高的血清標志物[5]，據統計，約82%的卵巢癌患者CA125水平升高。2011年婦科腫瘤組推薦將CA125水平作為疾病復發監測的一個指標[6]。因此，連續監測CA125的變化是發現卵巢癌復發患者的一個敏感的監測方法。但卵巢癌復發后，CA125升高和出現可測量病灶常常是不同步的，Herzog等[7]研究發現，在臨床出現可測量病灶前3～6個月，患者的血清CA125就已經升高，平均提早4.6個月。在CA125升高和復發的診斷之間存在的窗口期成為選擇復發后治療時機具有爭議的節點。Kim等[8]通過隨訪1 442例卵巢癌患者研究發現，2次CA125升高即開始治療與出現臨床癥狀后開始治療相比，兩組患者2年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)，2次CA125升高即開始治療并未給患者帶來更多的生存獲益，且再次治療開始后，不僅給患者帶來各種治療的不良反應，也提前中止了無化療間期,從而給后續的治療帶來一定的困難。因此，復發后再次治療開始的時機可以等到臨床出現癥狀時開始[9]。但也有學者認為，出現生化復發后即開始治療有助于二次腫瘤細胞減滅術，因此，對于復發治療時機的選擇，需對患者進行個體化評估，根據患者一般情況等多項指標綜合評估后制定治療方案。

3 二次細胞腫瘤減滅術

Pignata等[10]通過DESKTOP第1階段回顧性分析發現，267例復發性卵巢癌患者復發后再次行減瘤術，術后無殘余病灶患者的中位生存時間明顯長于有殘余病灶的患者，無殘余病灶患者中位生存時間為45.2個月，殘余病灶1～10 mm和殘余病灶>10 mm患者的中位總體生存時間分別為19.6個月和19.7個月[11]。DESKTOP第3階段研究比較了二次減瘤術與復發后單用化療的復發性卵巢癌患者的PFS，結果表明，二次減瘤術明顯延長了復發性卵巢癌患者的PFS(19.6個月vs.14個月，P<0.001)。2018年NCCN指南推薦初次化療結束后6～12個月后復發、病灶孤立可以完整切除或病灶局限、無腹水的患者可以行二次減瘤術。因此，對于無明顯手術禁忌證、經評估具有明確手術指征的ROC患者，首選二次減瘤術，術后再次輔助藥物治療。

4 藥物治療

NCCN指南推薦卵巢癌初治化療的首選方案是鉑類聯合紫杉醇，經過規范化初始治療達到完全緩解后，患者一旦復發需根據對鉑類的敏感性制定不同的化療方案，通常把鉑類耐藥型卵巢癌、持續性卵巢癌和難治性卵巢癌看做一組，與鉑類敏感型卵巢癌分開考慮。PFI是最重要的用來預測再次化療達到臨床緩解的可能性大小的指標，患者對再次化療的反應率隨PFI的延長而增加，PFI≤6個月時，鉑類再治有效率<10%，6個月12個月時，鉑類再治的有效率超過60%[12]，有學者甚至認為對于PFI>12個月的孤立病灶，可以給予手術和化療相結合的治療方案。因此，鉑類敏感性的不同成為選擇復發后再治療的重要參考。

4.1 鉑類敏感ROC NCCN指南推薦符合二次減瘤術的患者先考慮再次減瘤術，術后再以鉑為基礎的化療。目前，常用的以鉑類為基礎的化療藥物包括卡鉑/吉西他濱、卡鉑/脂質體多柔比星、卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱。如果在化療過程中加用貝伐珠單抗，化療后達到部分或完全緩解者，可考慮貝伐珠單抗維持治療[13]。也可以考慮尼拉帕尼或奧拉帕尼或雷卡帕尼維持治療。已完成≥二線的以鉑為基礎的化療，在開始使用PARP抑制劑維持治療前，可以間斷使用貝伐珠單抗。研究發現，對于PFI>12個月的ROC患者，再次復發以鉑為基礎的聯合化療[卡鉑/聚乙二醇化脂質體阿霉素(PLD)，卡鉑/紫杉醇和卡鉑/吉西他濱]比非鉑類藥物或鉑類單藥效果更佳[11-15]。對鉑類部分敏感的ROC患者(6個月

4.2 難治性或鉑耐藥復發卵巢癌 2018年NCCN指南建議患者參加臨床試驗、支持治療或按復發治療，首選非鉑類單藥化療，目前常用藥物單藥，如多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、脂質體多柔比星、拓撲替康，或非鉑類單藥聯合靶向藥物，如紫杉醇周療+帕唑帕尼，紫杉醇周療/貝伐珠單抗，拓撲替康/貝伐珠單抗。研究發現，非鉑類單藥治療與聯合治療同樣有效，毒性也較低[13]。一項對鉑類耐藥的系統回顧性研究發現，EOC患者對紫杉醇、PLD和拓撲替丁單藥表現出相近的反應率(10%～20%)、中位PFS(3～4個月)和總生存期(12個月)，但藥物不良反應不同[15-18]。在AURELIA Ⅲ期隨機隊列研究中發現，貝伐單抗與標準化療(PLD、紫杉醇周療或拓撲替康)聯合用藥，并作為單藥維持直到疾病進展，其PFS明顯延長(6.7個月 vs. 3.4個月，HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P<0.001)，但不能延長患者的生存時間[16-19]。另有研究發現，紫杉醇周療聯合貝伐單抗可顯著延長患者的總生存時間(中位數：22個月vs. 13個月)。

5 靶向治療藥物

5.1 抗血管生成藥物 抗血管生成治療是卵巢癌最有前景的靶向治療方法之一。新生血管生成是腫瘤增殖和侵襲的必要步驟，血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)的相互作用是腫瘤血管生成的重要途徑之一。眾多研究表明，VEGF過表達與腫瘤進展和生存率降低有關，且VEGF過表達是卵巢癌的預后不良因素。2014年美國食品和藥物管理局(FDA)批準以貝伐單抗為代表藥物的抗血管生成藥物用于復發性卵巢癌患者的治療。

研究表明，貝伐單抗可延長上皮性卵巢癌(Epithelid ovarian cancer,EOC)的患者的PFS，包括鉑敏感和難治性或鉑耐藥的ROC[20-22]。GOG-0213研究發現，貝伐單抗聯合化療藥物對鉑敏感的ROC患者的OS無影響(中位OS∶42.6個月 vs. 37.3個月，HR=0.84,95%CI:0.69～1.01)，但可顯著延長PFS(13.8個月vs. 10.4個月，HR=0.61,95%CI:0.51～0.72)。AURELIA研究通過對361例鉑耐藥型ROC研究發現，隨機分入化療組(脂質體多柔比星/托泊替康/紫杉醇)和化療+貝伐單抗組。研究結果顯示，貝伐單抗增加3.3個月的PFS(3.4個月vs. 6.7個月，HR=0.48，P<0.001)。

此外，抗血管生成的藥物還有帕唑帕尼(Pazopanib)、西地尼布(Cediranib)等。以帕唑帕尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑，其最主要的作用靶點是VEGFR。AGO-OVAR16通過對940例接受一線化療后病情無進展卵巢癌患者的研究發現，分別給予帕唑帕尼和安慰劑治療后,帕唑帕尼組比安慰劑組中位PFS延長5.6個月(P=0.002)，但是在OS上并無明顯優勢[23]。

西地尼布是一種通過抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit等多個靶點的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。在一項納入456例鉑敏感型復發性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗中，西地尼布聯合化療及維持治療用于鉑敏感型復發性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗，中期分析結果顯示，與單純化療組相比，西地尼布聯合化療及維持治療組PFS延長2.0個月(11.4個月vs. 9.4個月)[24]。

5.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑 PARP抑制劑是通過合成致死效應使乳腺癌易感基因(BRCA)突變的腫瘤細胞因無法修復已損傷DNA而死亡的新型抗腫瘤藥物。2014年美國FDA批準了目前研究最為廣泛的PARP抑制劑-奧拉帕尼用于對鉑類敏感、BRCA突變的復發性晚期卵巢癌的支持治療。目前越來越多的研究表明，奧拉帕尼能提高BRCA野生型(BRCA wt)或BRCA突變型(BRCA mt)、鉑類敏感或不敏感卵巢癌患者的ORR[25-26]，而對于鉑類耐藥的卵巢癌患者,BRCA mt的療效顯著高于BRCA wt(ORR∶33% vs. 4%)[27]。

研究表明，奧拉帕尼聯合紫杉醇/卡鉑化療與單純卡鉑+紫杉醇聯合化療相比，奧拉帕尼聯合維持治療組晚期卵巢癌患者的PFS顯著延長(12.2個月vs. 9.6個月,P=0.001 2)，且在BRCA mt的患者中有更好的療效，但兩組在實驗室檢查(CA125)、影像學檢查及OS等方面均未出現顯著性差異[28]。

2016年美國FDA批準另一種口服PARP抑制劑-蘆卡帕尼(Rucaparib)上市，適用于BRCA突變的EOC。蘆卡帕尼最近被FDA批準為治療具有(生殖系和/或體細胞)BRCA突變的ROC患者的單藥[29]。ARIEL2第1部分研究發現該藥物獲得了54%的反應率(完全反應：9%；部分反應：45%)和9.2個月的PFS。在ARIEL2第1部分中，根據腫瘤突變分析，將鉑敏感、高分化ROC患者分為：BRCA突變(生殖系或體細胞)、BRCA野生型和雜合子丟失性高(LOH高群)，或BRCA野生型和低LOH組，口服蘆卡帕尼600 mg，2次/d，連續28 d，直到疾病進展或任何其他原因停止。研究發現，BRCA突變亞組中位PFS為12.8個月(95%CI：9.0～14.7)，在LOH高組為5.7個月(5.3～7.6)，在LOH低組為5.2個月(3.6～5.5)。BRCA突變體(HR=0.27，95%CI：0.16～0.44，P<0.000 1)和LOH高亞組(HR=0.62，95%CI：0.42～0.90，P=0.011)的PFS顯著長于LOH低亞組。

研究發現，除BRCA突變和同源重組缺陷的卵巢癌外，PARP抑制劑可能具有更廣泛的適用性。在ENGOT-OV16/NOVA試驗中，選擇鉑敏感卵巢癌患者復發后再次以鉑類藥物為基礎治療且治療有反應的患者，尼拉帕利(Niraparib)與安慰劑作為維持治療，結果顯示，尼拉帕利顯著延長了BRCA突變和同源重組缺陷患者的PFS。另有隨機對照研究將奧拉帕利膠囊(2次/d，400 mg，或每天16粒)與安慰劑進行比較，結果顯示，奧拉帕利組患者無進展生存率更高。在另一項試驗(SOLO-2)中，7例已知BRCA生殖系突變的鉑敏感性ROC患者服用奧拉帕利片(300 mg，2次/d，或4片/d)，其PFS明顯長于服用安慰劑的患者。基于這些結果，FDA分別在2016年批準了尼拉帕利、在2017年批準了奧拉帕利這兩種藥物用于卵巢癌的維持治療，批準該兩種藥物的使用是不受限制的。對于ROC(無論gBRCA狀態如何)患者，在對鉑類治療做出反應后都可以使用這兩種藥物。

5.3 其他靶向藥物 有報道，PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路與卵巢癌的發展也有著密切聯系，PI3K抑制劑buparlisib、mTOR抑制劑替西羅莫司(Temsirolimus)等單藥或聯合用藥均可延長ROC患者的PFS。研究發現，在卵巢癌細胞系中抑制Src激酶，可以逆轉化療耐藥和增強紫杉醇和鉑類藥物對EOC細胞的作用。以達沙替尼(Dasatinib)、塞卡替尼(Saracatinib)為代表的Src家族激酶的抑制劑等可延長ROC患者的PFS。

總之，近年來對ROC患者的治療方法有了顯著的發展。手術結合使用抗血管生成劑和PARP抑制劑的“個性化”方法提高了此類患者的存活率，并將有助于EOC成為慢性疾病。