新輔助化療在妊娠期宮頸癌治療中的應用

張莉莉，黃秀敏

黃秀敏，主任醫師，教授，碩士生導師，廈門大學附屬中山醫院婦產科主任，婦產科教研室主任。福建省婦產科分會常委，福建省圍產醫學會常委，廈門市圍產醫學會主任委員，福建省婦產科學會產科學組副組長，福建省優生優育與婦幼保健協會理事，海西婦產科專委會常委，廈門市婦產科學會副主任委員，廈門市醫師協會婦產科分會常委，中國醫院協會婦產醫院管理分會委員，中國優生優育協會臨床婦兒分會委員，福建省腫瘤抗癌聯盟婦科腫瘤專委會副主委。中國醫師協會微無創專委會青年委員。福建省婦科內鏡質控中心專家委員。福建省抗癌協會委員。中國婦幼保健協會Fjsccp常委。廈門圍產協作組副組長，福建省遺傳學分會常委，廈門醫師協會遺傳分會常委。

妊娠期宮頸癌是妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤，近年來，由于宮頸癌患病年齡年輕化，女性結婚生育年齡逐漸推遲，孕產婦年齡的高峰期和子宮頸癌的發病率均逐漸增高，有報道，妊娠期浸潤性宮頸癌的發病率為1‰～12‰[1-2]。因涉及胎兒存留及孕婦安全等原因，妊娠期宮頸癌的處理成為一個相當大的挑戰。在強烈要求繼續妊娠的宮頸癌患者中，新輔助化療(NACT)為控制疾病進展、延長孕周提供了可能的選擇。本文擬對近年來NACT在妊娠期宮頸癌治療中的應用進行介紹。

1 NACT在妊娠期宮頸癌中應用現狀

20世紀80年代，宮頸癌的“新輔助化療(NACT)”概念首次被提出，NACT是指在惡性腫瘤手術或放療前給予的全身化療。大量文獻報道，其能延長宮頸癌患者的無進展生存期及總生存期，使宮頸局部腫瘤體積縮小，減少術中腫瘤播散，提高手術切除率，利于放療增敏，消除亞臨床病灶及微轉移灶，為妊娠期宮頸癌孕婦延長妊娠周數，獲得存活新生兒增加機會[3]。妊娠期宮頸癌的治療需在充分評估妊娠孕周、腫瘤期別、組織學類型、患者及家屬對繼續妊娠的意愿的基礎上，在腫瘤學、圍產醫學和新生兒學等多學科專家協調合作下進行。當患者及家屬繼續妊娠的意愿強烈時，在詳細知情告知的基礎上，通過術前NACT對延期治療進行主動干預，延長妊娠周數，已使獲得成熟胎兒成為可能。目前，NACT具體應用細則尚無明確指南可循，國內外專家共識可用于妊娠中晚期局部進展期宮頸癌(ⅠB2～Ⅳ期)的治療[4]。由于隨機臨床試驗實現困難，缺乏高質量和多樣本的研究，以及需要胎兒和兒童長期良好隨訪，妊娠期NACT的有效性和安全性方面尚存在爭議。

2 妊娠期宮頸癌NACT藥物選擇

NACT用于治療宮頸癌的藥物包括鉑類如順鉑、卡鉑，植物堿類如紫杉醇、長春新堿，烷化劑如環磷酰胺，抗代謝類如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤及抗生素類如博來霉素等。其中多數藥物因分子量相對小，能夠穿過胎盤，存在潛在的致畸作用和流產風險，故妊娠期NACT藥物的選擇需十分謹慎。目前，妊娠期宮頸癌的化療方案尚無統一標準，現常用的藥物方案為鉑類為基礎的化療方案，主要藥物是以鉑類為基礎單用或聯合紫杉醇(TP方案)，其他亦有病例報道順鉑聯合博來霉素、長春新堿、5-氟尿嘧啶等，卡鉑聯合紫杉醇也可見報道。

順鉑常用單藥化療方案為75 mg/m2，間隔10 d，6個周期[5]。鉑類抗癌藥物屬于細胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤機制主要為進入腫瘤細胞后，與DNA形成PT-DNA復合物，介導腫瘤細胞壞死或凋亡，抑制細胞增殖，進而發揮抗腫瘤作用。TP化療方案主要為順鉑75 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，間隔3周，3個周期[6]。紫杉醇為抗微管藥物，其破壞微管和微管蛋白二聚體間的動態平衡，誘導微管蛋白聚合，穩定微管結構，防止解聚，影響細胞的有絲分裂過程，從而抑制細胞分裂、增殖，而產生抗癌效果。綜合過往文獻報道，孕中晚期使用鉑類為基礎的化療嚴重不良反應少見，不良反應主要有胎兒生長受限、小于胎齡兒、早產和聽力損害等，神經系統及心臟等影響尚需進一步隨訪[7-8]。

Kohler等[9]對21例孕中期宮頸癌接受以鉑類為基礎的NACT患者進行研究，妊娠平均診斷周數為17(13～23)周，平均接受3(2～4)個周期的化療，剖宮產在妊娠30.4～36.5周之間進行，22例嬰兒未發現腎臟、肝臟、聽覺或造血損害。臍血和羊水中的鉑濃度分別為母體血的23%～65%和11%～42%。因此，考慮可能存在鉑類的胎盤過濾機制。國外學者回顧分析了28例妊娠合并宮頸癌患者，所有病例均使用以順鉑為基礎的NACT，部分或完全緩解率為71.4%，21.4%的病例疾病無進展，其中只有2例對化療無反應病情發生進展，該NACT方案使研究中大部分妊娠期宮頸癌患者預后良好[10]。

李明珠等[11-12]報道了多例行卡鉑+紫杉醇(CP方案)NACT的妊娠期宮頸癌(ⅠB2～ⅡB期)患者，診斷孕周在20+3～27+4周之間，于孕中晚期行NACT 1～4個療程，其中ⅡB期患者因CP方案不滿意，后改行博萊霉素、長春新堿、順鉑(BVP)方案化療，化療過程順利，成功分娩孕周在31+5～35+2周，分娩后測新生兒臍血鉑濃度遠低于母體外周血濃度，新生兒及產婦結局均良好。

烷化劑(環磷酰胺、苯丁酸氮芥)、抗代謝類藥物(5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、長春堿類等對胎兒和新生兒的發育成長影響較大，臨床應用有限[13]；環磷酰胺、阿霉素等藥物可分泌至乳汁中，對母乳喂養新生兒可能產生毒性，在一定程度上限制了其在妊娠期宮頸癌中的應用。

3 妊娠期宮頸癌行NACT的療效及安全性評估

NACT為妊娠期局部晚期宮頸癌患者延期治療提供了有效的選擇，在妊娠中晚期以鉑類為基礎的化療對于新生兒來說是相對安全的，其對新生兒的不良影響與一般人群無明顯差異[14]。受限于不能進行試驗、文獻報道的病例數量少、以及需要胎兒和兒童長期隨訪以確保良好的認知功能結果，妊娠期NACT的母體療效和安全性的評價尚有爭議。

有學者分析了PubMed發表的37例妊娠期合并子宮頸癌患者的化療方案發現，20例為順鉑單藥化療，間隔7～21 d；16例為以順鉑為基礎的聯合化療，聯合化療藥物包括長春新堿、紫杉醇、博來霉素和多柔比星;1例行環磷酰胺+多柔比星方案化療。1例病情進展、6例失訪，其余患者病情均為緩解或穩定，且化療后新生兒無明顯畸形及異常[15]。Cordeiro等[16]提出，對于晚期婦科腫瘤，可以給予NACT，其無病生存期良好，沒有明顯的新生兒不良結局。國外一項Meta分析對接受NACT的48例妊娠期宮頸癌患者進行了研究，NACT方案均為鉑類為基礎(順鉑作為單藥或與博萊霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、長春新堿和博萊霉素聯合用藥，卡鉑與紫杉醇聯合用藥)，發現在大多數病例中，化療耐受性良好。宮頸癌的中位無進展生存期為48.5個月，其中完全緩解率為10%，部分緩解率為63.4%，無進展率和進展率為23.3%和3.3%。大多數的病例分娩的新生兒完全健康，中位隨訪12.5個月，所有兒童均健康[17]。

Vandenbroucke等[18]認為，到目前為止，妊娠期因母體腫瘤采取了NACT的兒童的觀察結果良好，但是尚需要長期的隨訪，孕期化療最重要的風險是FGR、早產和小于胎齡兒。國內有學者研究顯示，在孕12周后進行NACT相對安全，化療藥物未增加胎兒心臟、神經系統及聽力發育異常的發生率，但對胎兒循環和神經系統的潛在影響，尚需進行長期隨訪[19]。

妊娠期行NACT對新生兒的安全性評估亦有不同的見解。近期研究顯示，妊娠期宮頸癌患者于孕中晚期接受NACT(紫杉醇和順鉑)治療后，新生兒順利分娩，但出生后隨訪過程中發現魚鱗狀紅皮病[20]、兒童胚胎性橫紋肌肉瘤[21]、急性髓細胞性白血病[22]等，認為孕期NACT治療可能引起或加劇胎兒/新生兒全身性皮膚損傷，存在可能誘發惡性腫瘤的不確定風險。因此，妊娠期NACT的安全性評價尚需更多的臨床研究和更長期的隨訪進一步明確。

4 妊娠期宮頸癌NACT的治療時機

目前國內外尚無妊娠期宮頸癌NACT的治療指南，已達成的一些專家共識如下:ⅠB1期(腫瘤直徑<2 cm)的淋巴結陰性的孕中晚期患者，可考慮行NACT；ⅠB1期(腫瘤直徑2～4 cm)的淋巴結陰性患者，可在淋巴結切除前或直接行NACT；ⅠB2～ⅡB期孕婦,推薦行NACT，以期使胎兒成熟后終止妊娠[23]。

妊娠孕周是選擇治療時機的主要考慮因素。眾所周知，孕早期是胚胎快速分化及器官形成期，細胞毒性藥物會增加胎兒畸形和流產的風險，化療藥物在這個階段是不宜使用的[24]。我國專家共識以妊娠20周為分界點，對于孕20周前的患者，原則上建議終止妊娠，進行宮頸癌的常規手術治療[4]。

孕20～30周ⅠB期以上的患者，建議采用NACT 2～3個療程后，應用糖皮質激素促胎兒肺成熟后終止妊娠，并進行規范化手術輔以后續放化療。多篇文獻報道，對于繼續妊娠意愿強烈的患者，知情告知后在妊娠20～30周進行NACT，可延長孕婦妊娠時間，胎兒成熟后順利分娩，產后進行宮頸癌的規范手術治療或綜合放化療，大多數患者獲得了良好的母兒結局[10-11,16]。

孕30周以上診斷的宮頸癌患者，也可考慮進行NACT，一般用藥1個療程，化療應與預計分娩時間間隔2～3周，讓胎兒體內的藥物通過胎盤代謝，以避免化療對母兒產生骨髓抑制導致自發性早產。若化療后很快分娩，會導致藥物滯留在新生兒體內，而早產兒肝腎發育不成熟，代謝藥物的能力有限，所受影響更大。因考慮妊娠34周后發生自發早產的可能性大，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)不建議在妊娠33周后進行NACT。

5 總結

通過新輔助化療延遲分娩直到胎兒肺成熟，為妊娠期局部晚期宮頸癌患者提供了有效的選擇，其目的是達到疾病穩定期，延長患者孕周，待胎兒出生后對疾病進行標準化治療。妊娠中晚期使用抗腫瘤藥物相對安全，孕期需要多學科協作，要注意胎兒生長受限、小于孕齡兒、早產等風險，需進一步隨訪新生兒遠期神經系統、心臟、聽力、腫瘤疾病等情況。NACT的具體應用細則仍需進一步探索，需要與患者及家屬和多學科小組協商，權衡利弊制定個體化方案，最大限度地提高治療效果，減少新生兒損害，以期獲得良好的母兒結局。