新輔助化療在妊娠期宮頸癌治療中的應(yīng)用

張莉莉，黃秀敏

黃秀敏，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科主任，婦產(chǎn)科教研室主任。福建省婦產(chǎn)科分會(huì)常委，福建省圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)常委，廈門市圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)主任委員，福建省婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組副組長(zhǎng)，福建省優(yōu)生優(yōu)育與婦幼保健協(xié)會(huì)理事，海西婦產(chǎn)科專委會(huì)常委，廈門市婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)副主任委員，廈門市醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)婦產(chǎn)醫(yī)院管理分會(huì)委員，中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)臨床婦兒分會(huì)委員，福建省腫瘤抗癌聯(lián)盟婦科腫瘤專委會(huì)副主委。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)微無(wú)創(chuàng)專委會(huì)青年委員。福建省婦科內(nèi)鏡質(zhì)控中心專家委員。福建省抗癌協(xié)會(huì)委員。中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)Fjsccp常委。廈門圍產(chǎn)協(xié)作組副組長(zhǎng)，福建省遺傳學(xué)分會(huì)常委，廈門醫(yī)師協(xié)會(huì)遺傳分會(huì)常委。

妊娠期宮頸癌是妊娠期最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，近年來(lái)，由于宮頸癌患病年齡年輕化，女性結(jié)婚生育年齡逐漸推遲，孕產(chǎn)婦年齡的高峰期和子宮頸癌的發(fā)病率均逐漸增高，有報(bào)道，妊娠期浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)病率為1‰～12‰[1-2]。因涉及胎兒存留及孕婦安全等原因，妊娠期宮頸癌的處理成為一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。在強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠的宮頸癌患者中，新輔助化療(NACT)為控制疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)孕周提供了可能的選擇。本文擬對(duì)近年來(lái)NACT在妊娠期宮頸癌治療中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1 NACT在妊娠期宮頸癌中應(yīng)用現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代，宮頸癌的“新輔助化療(NACT)”概念首次被提出，NACT是指在惡性腫瘤手術(shù)或放療前給予的全身化療。大量文獻(xiàn)報(bào)道，其能延長(zhǎng)宮頸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，使宮頸局部腫瘤體積縮小，減少術(shù)中腫瘤播散，提高手術(shù)切除率，利于放療增敏，消除亞臨床病灶及微轉(zhuǎn)移灶，為妊娠期宮頸癌孕婦延長(zhǎng)妊娠周數(shù)，獲得存活新生兒增加機(jī)會(huì)[3]。妊娠期宮頸癌的治療需在充分評(píng)估妊娠孕周、腫瘤期別、組織學(xué)類型、患者及家屬對(duì)繼續(xù)妊娠的意愿的基礎(chǔ)上，在腫瘤學(xué)、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和新生兒學(xué)等多學(xué)科專家協(xié)調(diào)合作下進(jìn)行。當(dāng)患者及家屬繼續(xù)妊娠的意愿強(qiáng)烈時(shí)，在詳細(xì)知情告知的基礎(chǔ)上，通過(guò)術(shù)前NACT對(duì)延期治療進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)，延長(zhǎng)妊娠周數(shù)，已使獲得成熟胎兒成為可能。目前，NACT具體應(yīng)用細(xì)則尚無(wú)明確指南可循，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)可用于妊娠中晚期局部進(jìn)展期宮頸癌(ⅠB2～Ⅳ期)的治療[4]。由于隨機(jī)臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)困難，缺乏高質(zhì)量和多樣本的研究，以及需要胎兒和兒童長(zhǎng)期良好隨訪，妊娠期NACT的有效性和安全性方面尚存在爭(zhēng)議。

2 妊娠期宮頸癌NACT藥物選擇

NACT用于治療宮頸癌的藥物包括鉑類如順鉑、卡鉑，植物堿類如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿，烷化劑如環(huán)磷酰胺，抗代謝類如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤及抗生素類如博來(lái)霉素等。其中多數(shù)藥物因分子量相對(duì)小，能夠穿過(guò)胎盤，存在潛在的致畸作用和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠期NACT藥物的選擇需十分謹(jǐn)慎。目前，妊娠期宮頸癌的化療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)常用的藥物方案為鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，主要藥物是以鉑類為基礎(chǔ)單用或聯(lián)合紫杉醇(TP方案)，其他亦有病例報(bào)道順鉑聯(lián)合博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿、5-氟尿嘧啶等，卡鉑聯(lián)合紫杉醇也可見(jiàn)報(bào)道。

順鉑常用單藥化療方案為75 mg/m2，間隔10 d，6個(gè)周期[5]。鉑類抗癌藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤機(jī)制主要為進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與DNA形成PT-DNA復(fù)合物，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，抑制細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。TP化療方案主要為順鉑75 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，間隔3周，3個(gè)周期[6]。紫杉醇為抗微管藥物，其破壞微管和微管蛋白二聚體間的動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)微管蛋白聚合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，防止解聚，影響細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，從而抑制細(xì)胞分裂、增殖，而產(chǎn)生抗癌效果。綜合過(guò)往文獻(xiàn)報(bào)道，孕中晚期使用鉑類為基礎(chǔ)的化療嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)，不良反應(yīng)主要有胎兒生長(zhǎng)受限、小于胎齡兒、早產(chǎn)和聽(tīng)力損害等，神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等影響尚需進(jìn)一步隨訪[7-8]。

Kohler等[9]對(duì)21例孕中期宮頸癌接受以鉑類為基礎(chǔ)的NACT患者進(jìn)行研究，妊娠平均診斷周數(shù)為17(13～23)周，平均接受3(2～4)個(gè)周期的化療，剖宮產(chǎn)在妊娠30.4～36.5周之間進(jìn)行，22例嬰兒未發(fā)現(xiàn)腎臟、肝臟、聽(tīng)覺(jué)或造血損害。臍血和羊水中的鉑濃度分別為母體血的23%～65%和11%～42%。因此，考慮可能存在鉑類的胎盤過(guò)濾機(jī)制。國(guó)外學(xué)者回顧分析了28例妊娠合并宮頸癌患者，所有病例均使用以順鉑為基礎(chǔ)的NACT，部分或完全緩解率為71.4%，21.4%的病例疾病無(wú)進(jìn)展，其中只有2例對(duì)化療無(wú)反應(yīng)病情發(fā)生進(jìn)展，該NACT方案使研究中大部分妊娠期宮頸癌患者預(yù)后良好[10]。

李明珠等[11-12]報(bào)道了多例行卡鉑+紫杉醇(CP方案)NACT的妊娠期宮頸癌(ⅠB2～ⅡB期)患者，診斷孕周在20+3～27+4周之間，于孕中晚期行NACT 1～4個(gè)療程，其中ⅡB期患者因CP方案不滿意，后改行博萊霉素、長(zhǎng)春新堿、順鉑(BVP)方案化療，化療過(guò)程順利，成功分娩孕周在31+5～35+2周，分娩后測(cè)新生兒臍血鉑濃度遠(yuǎn)低于母體外周血濃度，新生兒及產(chǎn)婦結(jié)局均良好。

烷化劑(環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥)、抗代謝類藥物(5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、長(zhǎng)春堿類等對(duì)胎兒和新生兒的發(fā)育成長(zhǎng)影響較大，臨床應(yīng)用有限[13]；環(huán)磷酰胺、阿霉素等藥物可分泌至乳汁中，對(duì)母乳喂養(yǎng)新生兒可能產(chǎn)生毒性，在一定程度上限制了其在妊娠期宮頸癌中的應(yīng)用。

3 妊娠期宮頸癌行NACT的療效及安全性評(píng)估

NACT為妊娠期局部晚期宮頸癌患者延期治療提供了有效的選擇，在妊娠中晚期以鉑類為基礎(chǔ)的化療對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)是相對(duì)安全的，其對(duì)新生兒的不良影響與一般人群無(wú)明顯差異[14]。受限于不能進(jìn)行試驗(yàn)、文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)量少、以及需要胎兒和兒童長(zhǎng)期隨訪以確保良好的認(rèn)知功能結(jié)果，妊娠期NACT的母體療效和安全性的評(píng)價(jià)尚有爭(zhēng)議。

有學(xué)者分析了PubMed發(fā)表的37例妊娠期合并子宮頸癌患者的化療方案發(fā)現(xiàn)，20例為順鉑單藥化療，間隔7～21 d；16例為以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，聯(lián)合化療藥物包括長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、博來(lái)霉素和多柔比星;1例行環(huán)磷酰胺+多柔比星方案化療。1例病情進(jìn)展、6例失訪，其余患者病情均為緩解或穩(wěn)定，且化療后新生兒無(wú)明顯畸形及異常[15]。Cordeiro等[16]提出，對(duì)于晚期婦科腫瘤，可以給予NACT，其無(wú)病生存期良好，沒(méi)有明顯的新生兒不良結(jié)局。國(guó)外一項(xiàng)Meta分析對(duì)接受NACT的48例妊娠期宮頸癌患者進(jìn)行了研究，NACT方案均為鉑類為基礎(chǔ)(順鉑作為單藥或與博萊霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿和博萊霉素聯(lián)合用藥，卡鉑與紫杉醇聯(lián)合用藥)，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)病例中，化療耐受性良好。宮頸癌的中位無(wú)進(jìn)展生存期為48.5個(gè)月，其中完全緩解率為10%，部分緩解率為63.4%，無(wú)進(jìn)展率和進(jìn)展率為23.3%和3.3%。大多數(shù)的病例分娩的新生兒完全健康，中位隨訪12.5個(gè)月，所有兒童均健康[17]。

Vandenbroucke等[18]認(rèn)為，到目前為止，妊娠期因母體腫瘤采取了NACT的兒童的觀察結(jié)果良好，但是尚需要長(zhǎng)期的隨訪，孕期化療最重要的風(fēng)險(xiǎn)是FGR、早產(chǎn)和小于胎齡兒。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究顯示，在孕12周后進(jìn)行NACT相對(duì)安全，化療藥物未增加胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)及聽(tīng)力發(fā)育異常的發(fā)生率，但對(duì)胎兒循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)的潛在影響，尚需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪[19]。

妊娠期行NACT對(duì)新生兒的安全性評(píng)估亦有不同的見(jiàn)解。近期研究顯示，妊娠期宮頸癌患者于孕中晚期接受NACT(紫杉醇和順鉑)治療后，新生兒順利分娩，但出生后隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)魚(yú)鱗狀紅皮病[20]、兒童胚胎性橫紋肌肉瘤[21]、急性髓細(xì)胞性白血病[22]等，認(rèn)為孕期NACT治療可能引起或加劇胎兒/新生兒全身性皮膚損傷，存在可能誘發(fā)惡性腫瘤的不確定風(fēng)險(xiǎn)。因此，妊娠期NACT的安全性評(píng)價(jià)尚需更多的臨床研究和更長(zhǎng)期的隨訪進(jìn)一步明確。

4 妊娠期宮頸癌NACT的治療時(shí)機(jī)

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)妊娠期宮頸癌NACT的治療指南，已達(dá)成的一些專家共識(shí)如下:ⅠB1期(腫瘤直徑<2 cm)的淋巴結(jié)陰性的孕中晚期患者，可考慮行NACT；ⅠB1期(腫瘤直徑2～4 cm)的淋巴結(jié)陰性患者，可在淋巴結(jié)切除前或直接行NACT；ⅠB2～ⅡB期孕婦,推薦行NACT，以期使胎兒成熟后終止妊娠[23]。

妊娠孕周是選擇治療時(shí)機(jī)的主要考慮因素。眾所周知，孕早期是胚胎快速分化及器官形成期，細(xì)胞毒性藥物會(huì)增加胎兒畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，化療藥物在這個(gè)階段是不宜使用的[24]。我國(guó)專家共識(shí)以妊娠20周為分界點(diǎn)，對(duì)于孕20周前的患者，原則上建議終止妊娠，進(jìn)行宮頸癌的常規(guī)手術(shù)治療[4]。

孕20～30周ⅠB期以上的患者，建議采用NACT 2～3個(gè)療程后，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎兒肺成熟后終止妊娠，并進(jìn)行規(guī)范化手術(shù)輔以后續(xù)放化療。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于繼續(xù)妊娠意愿強(qiáng)烈的患者，知情告知后在妊娠20～30周進(jìn)行NACT，可延長(zhǎng)孕婦妊娠時(shí)間，胎兒成熟后順利分娩，產(chǎn)后進(jìn)行宮頸癌的規(guī)范手術(shù)治療或綜合放化療，大多數(shù)患者獲得了良好的母兒結(jié)局[10-11,16]。

孕30周以上診斷的宮頸癌患者，也可考慮進(jìn)行NACT，一般用藥1個(gè)療程，化療應(yīng)與預(yù)計(jì)分娩時(shí)間間隔2～3周，讓胎兒體內(nèi)的藥物通過(guò)胎盤代謝，以避免化療對(duì)母兒產(chǎn)生骨髓抑制導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)。若化療后很快分娩，會(huì)導(dǎo)致藥物滯留在新生兒體內(nèi)，而早產(chǎn)兒肝腎發(fā)育不成熟，代謝藥物的能力有限，所受影響更大。因考慮妊娠34周后發(fā)生自發(fā)早產(chǎn)的可能性大，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)不建議在妊娠33周后進(jìn)行NACT。

5 總結(jié)

通過(guò)新輔助化療延遲分娩直到胎兒肺成熟，為妊娠期局部晚期宮頸癌患者提供了有效的選擇，其目的是達(dá)到疾病穩(wěn)定期，延長(zhǎng)患者孕周，待胎兒出生后對(duì)疾病進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。妊娠中晚期使用抗腫瘤藥物相對(duì)安全，孕期需要多學(xué)科協(xié)作，要注意胎兒生長(zhǎng)受限、小于孕齡兒、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)一步隨訪新生兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、聽(tīng)力、腫瘤疾病等情況。NACT的具體應(yīng)用細(xì)則仍需進(jìn)一步探索，需要與患者及家屬和多學(xué)科小組協(xié)商，權(quán)衡利弊制定個(gè)體化方案，最大限度地提高治療效果，減少新生兒損害，以期獲得良好的母兒結(jié)局。