卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛相關性研究進展

陳小蓉 張秉宜

【摘 要】 卵圓孔未閉（PFO）是一種常見的先天性心臟病。近年來有很多的數據表明，卵圓孔未閉（Patent foramen ovale，PFO）與先兆性偏頭痛（Migraine with aura，MA）、腦卒中、反常性栓塞等疾病存在著一定的相關性，已經越來越受到臨床的關注。本文主要針對卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛的可能關系及其可能機制以及相關性進展進行闡述。

【關鍵詞】 卵圓孔未閉;先兆性偏頭痛;研究進展

【中圖分類號】 R715? 【文獻標志碼】A【文章編號】1005-0019（2019）12-285-01

1 PFO概述

1.1 解剖學基礎 從胚胎發育28天起，原始心房的頂壁中線向內發育出一鐮狀隔膜向房室管方向生長，即原發隔，原發隔與房室管發生的內膜墊間構成的孔為原發孔。隨著原發隔的向下生長，其與心內膜墊構成的孔為繼發孔。胚胎40天左右，其右側由房頂部又發育一隔膜，即繼發膜，向下生長遮蓋繼發孔，下緣成新月形，與原發隔殘跡圍成一個孔即卵圓孔。胎兒期卵圓孔成開放狀態，富氧臍靜脈血經下腔靜脈瓣引流經入此體循環，提供胎兒腦部血即其他器官氧供。胎兒出生后，左房壓力高于右房，此孔閉合，不產生分流。

1.2 定義

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是一種常見的先天性心臟病，由房間隔發育異常所導致。胎兒時期，由于肺不能接受血流，所以血液通過卵圓孔由右心房向左心房分流。出生后由于肺循環的建立，左心房壓力增高，卵圓孔處的隔膜形成功能性閉合，約1年后完成解剖上的閉合。如果年齡超過3歲的幼兒該孔仍未閉合稱為卵圓孔未閉[1]，正常成年人中有20% ～ 25% 的 PFO 或者不完全閉合[2]。而超聲對于PFO的大小是根據缺口的范圍而定，小PFO直徑<0.2cm，中PFO直徑在0.2-0.4cm，大PFO直徑>0.4cm。

1.3 卵圓孔未閉的治療

1.3.1 內科的保守治療

藥物治療只能起到暫時的緩解偏頭痛的作用，并不能完全根治。藥物治療對于年齡大的老人，可以減少因手術帶來的創傷性，而且封堵手術在治療的卵圓孔未閉方面有很多的并發癥.所以首選的治療方法是內科治療，最常用的方法為單獨使用抗血小板，很少單獨使用VitK拮抗劑。在這些治療方式中，美國國家實踐指南采用的主要是抗血小板治療。在生理學中，抗血小板的作用由于抗凝，因為抗凝有助于防止靜脈內形成血栓，但是抗凝也會加大出血的危險性。有研究表明，患者出現小出血并發癥最常見的原因就是抗凝治療，而大出血的并發癥沒有顯著的差異。臨床上常常采用非甾體類抗炎藥物、精神安定劑或止吐藥抗組胺藥、巴比妥酸鹽以及阿片類藥物等藥物治療。

1.3.2 卵圓孔未閉的封堵術治療

卵圓孔未閉主要的治療還是要外科治療，將卵圓孔閉合是最主要的目的，緩解癥狀。放置封堵器是一種微創的手術方式。對于封堵器的設計需要符合幾個標準：容易放置，高效率及有很少的副作用。在國外學者的研究中，MIST 是第一個用以評價卵圓孔未閉封堵術對偏頭痛患者的療效的隨機試驗，該研究結果顯示行卵圓孔未閉封堵術者42%的患者的頭痛天數較術前減少了一半，而對照組假手術組者23%的患者偏頭痛的天數減少一半（P<0.05），差異具有統計學意義[3]。在國內學者的研究中，程錦浩等[4]研究證實，對術后1.3.6個月復查封堵器位置良好，未見封堵器移位和殘余分流，6個月復查時右心聲學造影未見明顯RIS。隨訪得出PFO封堵術后MA、MO患者的HTT-6評分顯著減少（P<0.05），術后偏頭痛對生活質量的影響明顯降低;PFO封堵術后MA、MO患者平均發作頻率明顯下降（ P<0.05），頭痛程度明顯減輕（P<0.05）。在李青等[5]研究中也發現60例偏頭痛患者，對卵圓孔未閉的患者實施介入封堵術治療，治療后的發作頻率，持續時間、頭痛程度低于治療前，差異具有統計學有意義（P< 0.05）。

2 MA概述

2.1 定義

偏頭痛（Migraine with Aura，MA）是當前臨床最為常見的一種原發性頭痛疾病，患者以持續、反復或者間斷性的中度以及重度，搏動樣頭痛癥狀為主要特征，且頭痛多集中在頭顱一側，持續時間高達4-72h，嚴重者甚至伴有惡心、嘔吐等癥狀，對患者正常生活及工作均造成不利影響[6]。根據偏頭痛的特點可分為兩種類型，約15%為先兆性偏頭痛（Migraine with Aura，MA），指在頭痛之前或頭痛發生時，常以可逆的局灶性神經系統癥狀為先兆;其余的85%為無先兆偏頭痛（Migraine without Aura，MOA）。在過去，由于醫療水平的限制，人們也只是簡單的以為偏頭痛是單純的神經系統疾病，并沒有關注到PFO對全身疾病存在著一定的威脅。近年來，大量數據表明通過卵圓孔未閉的右向左分流（Right-to-left shunt， RLS）可能作為血栓、體液因子、血小板聚集物的通路，從而誘發各種疾病的先兆性偏頭痛。先兆性偏頭痛已經嚴重影響到人們的生活，可以說它是一種嚴重的慢性疾病。

2.2 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉之間的關系

2.2.1 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉之間存在相關性

偏頭痛在男女患者中的發生比例為12%-25%：59%，在美國，約 13%以上的人患有偏頭痛[2];在我國，2010 年的流行病學調查顯示，偏頭痛的發病率為 9.3%[7]，因偏頭痛而帶來的神經、精神障礙等疾病，已經嚴重影響到人們的生活水平，而且降低了生活質量。根據王天霞[8]的實驗研究，可以得到MA 患者病發 PFO 的幾率明顯較高。通過劉占龍等[9]實驗研究，可以得到結論為MA 組、MOA 組、對照組的RLS 發生率分別為68%、49.7%和28.6%，得出偏頭痛患者RLS發生率顯著升高，尤以 MA者更為明顯。

2.2.2 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉的大小的關系

我們都知道，右向左分流，血栓可以隨血流通過。而靜脈系統的血流可以繞開肺結構的過濾，直接進入動脈系統。PFO是分流最常見的原因，PFO的平均直徑為4.9mm，能夠讓栓子堵塞大腦中動脈（3mm）和大部分皮層分支（1mm）。國外有研究顯示，女性 PFO 直徑比男性較大，女性 PFO 的平均直徑約 5.6 mm，而男性 PFO 的平均直徑約為4.7 mm[10]。這可能說明卵圓孔的大小直接影響著化學物質的通過率，孔徑越大，通過的化學物質更多，從而增加的偏頭痛的機率，這也反映出女性比男性更加容易發生偏頭痛的根源。Lucas[11]也認為，MA 可能與大的PFO有關。因此對于卵圓孔未閉的大小與先兆性偏頭痛之間的關系尚未有準確的定論，還需要繼續進行相關性研究。

2.3 卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛之間關系的可能機制

2.3.1 矛盾栓塞假說

目前，對于卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛之間的機制尚未明確，推測矛盾栓塞（Paradoxical embolism， PDE）可能是引起先兆性偏頭痛的機制，PDE是指靜脈系統和右心房的血栓通過心臟內的交通從右心房進入左心系統，從而引起缺血性腦卒中和心、腎以及外周系統的栓塞。從近幾年的臨床報道得出，先兆性偏頭痛在年輕人中的發病率也在逐年的增加，年輕人在劇烈運動或緊張時容易出現偏頭痛，可以猜測是短暫的右心壓力升高而出現RLS，引起血氧含量不足而誘發偏頭痛。目前認為引起偏頭痛的栓子，一般是小靜脈栓子反向通過 PFO 進入腦部循環，加重了皮質擴散性抑制（CSD）[12]?？偠灾?，CSD 被認為是先兆性偏頭痛的始發現象。TCD發泡試驗和持續30min微栓子監測能夠定量矛盾性栓子對腦的負荷，并可以來自于動脈遠端的栓子相鑒別，因此可以看出超聲是一個很好的無創鑒別手段。

2.3.2 化學物質的影響作用

其次，另外一種機制就是化學物質（包括：5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸以及其他微粒物質）通過未閉的卵圓孔沒有經肺濾過而直接通過血流進入腦部末梢血管從而引起偏頭痛。5-羥色胺（5-HT）主要經肺中單胺氧化酶代謝，假若存在RLS，5-HT 則可不通過肺代謝重新進入血液循環。從而血液中的5-HT濃度增高，以至于直接誘發偏頭痛。

3 小結與展望

盡管目前一些數據表明關于PFO與先兆性偏頭痛患者的存在著一定的相關性，但是在臨床上還是存在很多爭議。因此對于這研究仍然需要大樣本量、嚴謹的對照設計來證明。同時在臨床工作中應該在關注先兆性偏頭痛患者的同時也不能忽略PFO患者，全面評估藥物治療與PFO封堵術的利弊，再者要結合患者個人情況，從而選擇合適的治療方式。對于PFO與先兆性偏頭痛相關性的預防與治療還有許多的問題需要得到解決，比如藥物與封堵術的并發癥的處理。

超聲是一個無創，安全性很高，價格低廉的檢查方式，對于診斷卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛的相關性是優越于其它影像學檢查方式，是值得在臨床上推薦的診斷方式，它獨特的血流動力學方向的改變是一個無法替代的表現方式，因此，對于超聲它是具有時代發展的前沿性。

綜上所述，本文雖然沒有確定PFO和MA之間的關系，但是本研究也是可以為臨床醫生提供參考，更加謹慎的對待PFO患者。

參考文獻

[1] 王水平，馬文林.卵圓孔未閉與偏頭痛研究進展[J].檢驗醫學與臨床，2016，12（23）：3421-3423

[2] MingMing Ning，Eng H. Lo，Pei-Chen Ning，et al. The brain's heart — Therapeutic opportunities for patent foramen ovale （PFO） and neurovascular disease[J]. Pharmacology & Therapeutics，2013，139（2）：111-123.

[3] Andrew Dowson，Michael J. Mullen，Richard Peatfield， et al. Migraine Intervention With STARFlex Technology （MIST） Trial：A Prospective， Multicenter， Double-Blind， Sham-Controlled Trial to Evaluate the Effectiveness of Patent Foramen Ovale Closure with STARFlex Septal Repair Implant to Resolve Refractory Migraine Headache[J]. Circulation， 2008，117（1）：1397-1404

[4] 程錦浩，朱鮮陽，王琦光，等.卵圓孔未閉封堵術治療偏頭痛的臨床療效觀察[J].中國循環雜志，2015（第A1期）

[5] 李青，孟祥武.偏頭痛與卵圓孔未閉相關性分析及介入封堵術的療效評價[J].心理醫生，2018，24（11）：148-149

[6] 李世軍，岳慶雄，王蘇平，等.卵圓孔未閉介入封堵治療及近期隨訪研究[J].中國循環雜志，2014，29（6）：448-452

[7] 于生元.頭痛診治要點概覽[J].中國實用內科雜志， 2010，30（6）：493-494

[8] 王天霞.卵圓孔未閉與偏頭痛的相關性分析 [J]. 當代醫學，2017，23（8）：89-91

[9] 劉占龍，歐陽福，田淑芬 .經顱多普勒發泡試驗對偏頭痛病因診斷的意義 [J]. 癲癇與神經電生理學雜志，2017，26（2）：86-89

[10] Lasam G，Ramirez R. Concomitant Left Atrial Myxoma and Patent Foramen Ovale：Is It an Evolutional Synergy for a Cerebrovascular Event？ [J]. Cardiol Res，2017，8（1）：26-29

[11] Lucas C.Migraine and patent foramen oval[J].Revue Neurologique，2013，169（5）：390-396

[12] 殷麗麗，潘永惠.偏頭痛三叉神經血管通路腦區的影像學研究進展 [J]. 腦與神經疾病雜志，2017，25（4）：262-265